Interprétation des niveaux de contamination par les médicaments dangereux (mise à jour 2010)

Volume 26, Numéro 1

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Karine Touzin
Assistante de recherche, Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine
Jean-François Bussières
B. Pharm., M. Sc., M.B.A., F.C.S.H.P., Chef, Département de pharmacie et Unité de recherche en pratique pharmaceutique (URPP), CHU Sainte-Justine, professeur titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal
Michel Lefebvre
M. Sc., Biochimiste clinique, Institut national de santé publique du Québec

Introduction

Depuis la publication de l’alerte du National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) en 2004, le domaine de la santé s’intéresse activement à l’utilisation sécuritaire des médicaments dangereux.

En 2007, le NIOSH a publié un bulletin sur la nécessité de mettre en place une surveillance médicale (NIOSH 2007). L’organisme recommande la mise en place d’un programme de surveillance auprès de tous les travailleurs exposés (c.-à-d. plus de 5,5 millions de travailleurs en santé aux États-Unis seulement). À leur avis, le programme devrait comprendre un questionnaire sur l’état de santé et sur la planification des naissances, un bilan sanguin à l’embauche et périodique (ex. : formules sanguine et urinaire complètes, enzymes hépatiques), un examen physique à l’embauche et périodique ainsi qu’un bilan spécifique lors d’exposition documentée (ex. : déversement accidentel).

En janvier 2008, l’Association pour la santé et la sécurité au travail du secteur des affaires sociales (ASSTSAS) a publié un guide de prévention sur la manipulation sécuritaire des médicaments dangereux (ASSTSAS 2008). Les chapitres 2 et 15 de ce guide abordent les risques d’exposition professionnelle et la surveillance environnementale, biologique et médicale. On peut lire dans ce guide que :

« Le risque pour le travailleur dépend de la toxicité des médicaments auxquels il est exposé et de son niveau d’exposition à ces médicaments. L’exposition dépend de plusieurs facteurs :

  • de la tâche exécutée : préparation,
  • administration, entretien, etc.);
  • de sa fréquence et sa durée;
  • de la quantité de médicaments dangereux manipulés; 
  • du respect des bonnes techniques de travail : hottes adéquates, port d’équipements de protection, techniques de travail. 

« Il n’existe aucune norme d’exposition sécuritaire. Compte tenu de la gravité des effets possibles, la prudence invite à réduire les expositions autant qu’il est techniquement possible de le faire (ALARA [As low as reasonably achievable]).

« Bien qu’aucun niveau acceptable ne soit actuellement déterminé par les organismes de santé et de sécurité du travail, une veille scientifique des publications sur le sujet s’impose ».

En regard de la surveillance médicale, le guide de prévention de l’ASSTSAS précise que :

« Rien ne permet de conclure que l’examen physique et la recherche systématique de symptômes permettent de détecter précocement des atteintes découlant de l’exposition professionnelle aux médicaments dangereux. Aucune évaluation concluante de l’efficacité et de l’utilité de cette surveillance n’a été réalisée.

« De plus, la surveillance médicale ne permet pas de distinguer les problèmes (ex. avortements, malformations, leucémies) reliés à l’exposition professionnelle de ceux qui ne le sont pas ».

Ainsi, les recommandations québécoises sont actuellement conservatrices et ciblent avant tout les bonnes pratiques de préparation et la surveillance environnementale comme mesure intermédiaire de résultats pour limiter la contamination et l’exposition professionnelle.

En 2008, la pharmacopée américaine (United States Pharmacopeia) a réitéré, dans sa mise à jour du chapitre 797 sur les préparations stériles, qu’à défaut de méthodes analytiques établies et reconnues par médicament et en absence de seuils maximaux acceptables de contamination, la détection de plus de 1 ng/cm2 de cyclophosphamide sur des surfaces de travail, quantité jugée suffisante pour une absorption chez l’humain, est un indicateur suffisant pour mener à la révision des pratiques, incluant une recertification des installations et des équipements et une réévaluation des techniques de travail.

En 2009, le NIOSH a aussi publié un avis et des précisions sur les équipements de protection utilisés lors de la préparation et l’administration de médicaments dangereux (NIOSH 2009). De plus, on peut consulter les documents relatifs à leur mise à jour de la liste des médicaments dangereux. Cette liste révisée devrait être publiée en 2010 après de nombreuses consultations (NIOSH 2010). Enfin, au 31 janvier 2010, l’organisme poursuit sa consultation sur un avis relatif à l’assignation temporaire à d’autres fonctions, des travailleuses qui planifient une grossesse, sont enceintes ou allaitent. Bien que tous les documents issus du NIOSH soient d’intérêt, il est souhaitable que ces positions soient intégrées aux recommandations d’organismes ayant une juridiction au Québec.

Pourquoi une mise à jour ?

Dans le cadre de la publication du guide de prévention de l’ASSTSAS auquel nous avons été associés, nous avons, dans le numéro Automne 2006 de ce bulletin, publié un article sur l’interprétation des niveaux de contamination par les médicaments dangereux (Bussières et al., 2006b). Compte tenu du nombre important d’articles publiés depuis ce premier état des lieux et de l’intérêt croissant pour la surveillance environnementale, biologique et médicale, nous présentons une mise à jour de ces données au 31 janvier 2010.

Ainsi, les lecteurs de cette mise à jour sont invités à consulter l’article original de 2006 afin de retenir les éléments à prendre en compte dans l’interprétation des différentes études. Rappelons qu’il faut interpréter avec prudence les valeurs de contamination. En effet, la capacité de quantifier est influencée par différents facteurs, notamment la méthode analytique, la capacité d’extraction, la technique d’échantillonnage utilisée (la nature du support utilisé pour échantillonner), la taille et la porosité de la surface échantillonnée, le niveau de bruit, le niveau d’activités, le niveau d’humidité, la température ambiante, le niveau d’entretien (technique de lavage et agents utilisés), la stabilité des échantillons et les biais relatifs au prélèvement avec ou sans avis au personnel ciblé par la mesure.

Nous reprenons, dans cette mise à jour, un profil synthèse des principales études publiées concernant la surveillance environnementale, biologique et médicale. Chacun de ces types de surveillance a été divisé par thème spécifique regroupant l’évaluation de la présence de contamination de surface, dans l’air, à l’extérieur des fioles de médicaments dangereux, l’impact des techniques de nettoyage utilisées, l’évaluation de la présence de contamination dans l’urine, la présence de dommages génétiques et de contamination dans d’autres formes de liquides biologiques, ainsi que l’impact associé à l’exposition aux médicaments dangereux sur la reproduction, le développement de cancer et sur la survenue d’autres effets documentés.

Le tableau 1 (voir version pdf) présente un portrait du nombre d’articles revus lors de la mise à jour. Le nombre d’articles recensés sur le sujet est passé de 74 à 153 dont seulement 22 ont été publiés depuis 2007. On recense de nouvelles publications dans tous les thèmes d’intérêt. Fait à noter, nous avons revu notre stratégie de recherche de sorte que des articles publiés avant 2007 ont aussi été ajoutés. La stratégie de recherche utilisée inclut les termes suivant : hazardous drugs, occupational exposure, environmental monitoring, biological monitoring, antineoplastic agents, cyclophosphamide, ifosfamide, methotrexate, 5-fluorouracil, decontamination/methods, cleaning/methods. La recension inclut aussi les articles portant sur le développement et la validation de méthodes analytiques.

Le tableau 2 (voir version pdf) présente un profil synthèse des principales études publiées à ce jour par type de surveillance et par thème. Les commentaires ont été bonifiés en tenant compte des articles revus et les références mises à jour.

Outre ce tableau synthèse (tableau 2, voir version pdf), il convient de résumer brièvement les résultats de certaines publications aux fins de notre mise à jour.

Étude multicentrique en Allemagne

Shierl et al. ont publié en 2009 les résultats d’une étude multicentrique menée auprès de sites de préparation et d’administration de médicaments dangereux en Allemagne.

Les auteurs ont évalué 2245 échantillons provenant de 102 hôpitaux soit 1008 pour la détection de cisplatine (concentration médiane détectée de 0,40 pg/cm2 variant de non détectable (ND) à 23 068 pg/cm2 pour 10 sites de prélèvement différents) et 1237 pour la détection de fluorouracile (concentration médiane détectée 4,96 pg/cm2 variant entre ND-253 333 pg/cm2 pour 10 sites de prélèvement différents).

À défaut de seuil maximal défini par médicament dans la littérature, les auteurs ont vérifié l’impact d’un seuil maximal établi au 50e et 75e percentile des premières valeurs mesurées à partir des sites recrutés. Les auteurs indiquent que la diffusion de ces seuils accompagnée de recommandations spécifiques a contribué à réduire la contamination en cisplatine et fluorouracile dans une proportion respective de 83 et 92 % aux sites ayant réalisé au moins un deuxième échantillonnage de surface postréception des résultats.

Contamination sur les surfaces, les planchers et contamination urinaire

Hedmer et al. ont évalué, en 2008, la contamination de surface dans 4 lieux de travail où des médicaments dangereux sont manipulés (une pharmacie d’hôpital, 2 salles de traitement d’oncologie et une clinique externe d’oncologie) et la contamination urinaire chez 22 travailleurs oeuvrant au sein de ces divers environnements de travail. Les chercheurs ont mesuré des concentrations plus élevées de cyclophosphamide et d’ifosfamide sur les planchers (variant respectivement de 4,7 à 5700 pg/cm2 et de 8,4 à 420 pg/cm2) que sur les surfaces de travail de la pharmacie d’hôpital (variant respectivement de 0,6 à 70 pg/cm2 et de 1,3 à 260 pg/cm2). Aucune trace n’a été détectée dans les urines des employés pré et post quart de travail. De plus, les auteurs indiquent qu’il n’y a pas de corrélation entre les quantités de médicaments dangereux préparés et la contamination de surface détectée sur les planchers.

Contamination périadministration de médicaments dangereux

Meijster et al. ont documenté le recours aux équipements de protection dans le cadre de différentes tâches de soins à des patients ou à des animaux recevant des médicaments dangereux à l’extérieur des hôpitaux. Les auteurs ont aussi mesuré la contamination en cyclophosphamide sur différents supports (gants, eau de lavage, lingettes) lors de ces tâches. Les auteurs confirment qu’il existe un risque important d’exposition professionnelle hors établissement de santé.

Impact de la purge au chlorure de sodium

En 2007, Fransman et al. ont publié une comparaison de l’évolution (1997 comparativement à 2000) de la contamination de surfaces de travail, de gants et de l’urine dans quelques hôpitaux des Pays-Bas. Les auteurs ont observé une réduction de près de 400 % de la proportion de prélèvements urinaires du personnel soignant avec présence de traces détectables de cyclophosphamide (8,5 % des prélèvements détectables [61/717] en 1997 comparativement à 2,3 % [7/294] en 2000). Ils ont aussi observé une réduction de 300 % des concentrations médianes de cyclophosphamide mesurées dans les prélèvements urinaires positifs. Les auteurs attribuent cette diminution à la diffusion de lignes directrices sur la prévention, de l’utilisation de connecteurs Luer-lock® et de la purge centralisée des préparations de médicaments dangereux avec du chlorure de sodium à la pharmacie.

Impact des circuits fermés

Yoshida et al. ont publié en 2009 une étude comparant la concentration médiane de surfaces, de gants et la concentration urinaire de cyclophosphamide avec ou sans recours à un système fermé (PhaSeal®) dans un département de pharmacie. Les auteurs observent une réduction statistiquement significative des trois types de contamination avec le recours au système fermé. Ainsi, la contamination médiane de surface passe de 0,16 ng/cm2 (0,0095-27) (n = 122) en système traditionnel à 0,0013 ng/cm2 (ND-4,4) (n = 127) en circuit fermé (p < 0,001). La contamination médiane des gants passe de 28 ng/paire de gants (ND-3200 ng/paire de gants) (n = 22) à ND (ND-740 ng/paire de gants) (n = 27) en circuit fermé (p = 0,004). Enfin, la contamination médiane urinaire passe de 12 ng/j (ND-300 ng/j) (n = 13) en système traditionnel à 2 ng/j (ND-43 ng/j) (n = 14) en circuit fermé (p = 0,046).

Siderov et al. ont comparé la contamination pré et post introduction d’un système fermé (PhaSeal®) à T0 et T5 mois dans un hôpital et à T0, T5 et T12 mois dans un deuxième hôpital pour un total de 22 sites de prélèvement différents évalués. Bien que les auteurs aient observé une réduction de la contamination totale (c.-à-d. somme des concentrations observées) pré et post dans chaque hôpital (respectivement de 1,63 ng/cm2 à 0,89 ng/cm2 après 5 mois d’utilisation dans le premier hôpital évalué et de 80,65 ng/cm2 à 25,98 ng/cm2 après 12 mois d’utilisation dans le second hôpital), on note une augmentation de la contamination ou une absence de réduction de la contamination avec le circuit fermé pour 9 des 22 sites évalués.

Plusieurs études scientifiques ont étudié la contamination des surfaces par 4 médicaments cytotoxiques. Ces études montrent d’importantes variations de concentrations tel qu’illustré dans le tableau 3 (voir version pdf). La quantité de cyclophosphamide détectée varie de ND à 3834 ng/cm2 sur les surfaces de travail des enceintes de sécurité biologique (ESB), de ND à 66 ng/cm2 sur les grilles frontales des ESB, de ND à 425 ng/cm2 sur le sol devant la hotte ou dans la salle de préparation, de ND à 50 ng/cm2 sur les comptoirs. L’inventaire de ces résultats indique que la contamination varie énormément entre les études et à l’intérieur d’une même étude. Bien que les intervalles comportent des valeurs maximales parfois très élevées, il faut toutefois souligner qu’il s’agit souvent de valeurs exceptionnelles (suite à un déversement, par exemple) et que les médianes sont généralement beaucoup plus faibles. Par ailleurs, il n’est pas indiqué d’effectuer et de comparer des moyennes sur les concentrations de médicaments dangereux mesurées puisque ces résultats sont généralement non paramétriques. Toutefois, certaines études rapportent tout de même des moyennes malgré le fait que les données ne soient pas distribuées normalement.

Les données présentées dans le tableau 3 (voir version pdf) nous rappellent que la mesure de traces constitue une photo de la situation à un moment donné, pour une production donnée et pour une équipe donnée de travailleurs à la pharmacie ou sur les unités de soins. Cette photo, lorsqu’elle met en évidence une contamination importante, doit être prise au sérieux et mener à des correctifs ou de la formation. Par ailleurs, une photo sans contamination ne devrait pas mener à un relâchement des mesures de protection et de leur évaluation périodique.

Perspective québécoise

Comme le suggère cette mise à jour documentaire, il n’existe aucun consensus sur le niveau acceptable de traces de médicaments dangereux comme contaminant du milieu de travail. S’il est souhaitable de viser un niveau aussi bas que possible, la présence épisodique de traces demeure incontournable, qu’il y ait ou non utilisation de circuit fermé encadrant la préparation et l’administration de médicaments dangereux par un grand nombre d’intervenants. Toutefois, la surveillance environnementale permettrait de documenter et de limiter l’exposition professionnelle. L’ASSTSAS recommande minimalement une surveillance annuelle dans tous les milieux et plus fréquemment si des problèmes de contamination importante sont documentés ou pour vérifier l’impact de changements de pratique (ex. : procédures de préparation ou d’administration des médicaments dangereux). Il est à noter que le laboratoire de toxicologie de l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ) offre une méthode analytique validée et performante à un coût raisonnable.

Faut-il envisager une surveillance biologique? En collaboration avec le CTQ, une méthode permettant la détection de traces de médicaments dangereux dans l’urine devrait être validée au cours de l’année 2010. Cette méthode devra être encadrée par un projet de recherche avant qu’elle ne soit offerte comme test de détection à plus large échelle. Les résultats de cette évaluation seront aussi soumis pour publication d’ici une année. 

Enfin, faut-il prévoir une surveillance médicale? Bien que le NIOSH soit en faveur d’une telle mesure, il apparaît évident que cette surveillance est non spécifique et ne permet pas forcément une détection précoce des problèmes de santé reliés à l’exposition professionnelle. Toutefois, les travailleurs du domaine de la santé exposés à des médicaments dangereux sont invités à assurer le suivi de leur état de santé avec leur médecin traitant. Nul doute que la tenue d’un registre d’exposition professionnelle (ex. : horaire de travail, nombre d’heures travaillées, exposition accidentelle à un déversement, etc.) est fortement recommandée.

Dans l’esprit de la publication du guide de prévention de l’ASSTSAS et de l’enquête de conformité de pratique réalisée auprès des chefs de départements de pharmacie du Québec avant la publication du guide, nous avons réalisé une étude multicentrique auprès de 26 établissements volontaires en 2009. Cette étude multicentrique vise à établir un profil québécois de contamination environnementale. Les résultats de cette étude reposent sur la méthode analytique développée en collaboration avec l’INSPQ et vise à décrire la contamination de surface avec 3 médicaments dangereux (c.-à-d. cyclophosphamide, ifosfamide et méthotrexate) au sein des établissements de santé recrutés, à partir de 12 surfaces de prélèvement prédéfinies regroupant 6 sites de prélèvement à la pharmacie et 6 sites à l’étage ou à la clinique externe d’oncologie. Les résultats de cette étude seront aussi soumis pour publication en 2010 et les résultats individuels seront communiqués aux établissements par l’entremise de l’INSPQ. À noter que le fluorouracile devait faire partie de la sélection des médicaments dangereux testés par échantillon de surface. Cependant, des difficultés entourant le développement de la méthode n’ont pas permis à l’INSPQ d’offrir ce service pour le moment. Toutefois, ce médicament devrait s’ajouter à la gamme des médicaments dangereux détectables à partir de 2011.

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Numéro complet (BIT)

Bulletin d'information toxicologique, Volume 26, Numéro 1, mars 2010