Fragments d'anticorps spécifiques de la digoxine: le Canada passe du Digibind au Digifab

Volume 28, Numéro 1

  • Pierre-André Dubé
    B. Pharm., Pharm. D., M. Sc., C. Clin. Tox., Pharmacien-toxicologue, Institut national de santé publique du Québec

Dernière modification: 

19 février 2018

Introduction

Depuis le 31 décembre 1995, seul le DigibindMD de la société pharmaceutique GlaxoSmithKline inc. était accessible au Canada pour le traitement d’intoxication par un glycoside cardiaque. Cependant, le 31 octobre 2011, la société publiait un avis d’abandon de leur produit DigibindMD qui est entré en vigueur en novembre 2011.

Le relais du produit remplaçant est maintenant assuré par la société américaine BTG International inc. avec leur produit DigiFabMD. Celui-ci est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) depuis le 31 août 2001 et est distribué aux États-Unis depuis février 2002. L’utilisation de ce produit est autorisée également au Royaume-Uni et en Suisse. BTG International inc. a donc acquis la propriété intellectuelle pour l’utilisation de DigiFabMD (Protherics PLC en 2008) et de DigibindMD (GlaxoSmithKline inc. en 2010).

En février 2010, la société pharmaceutique Laboratoires Paladin inc., située à Montréal, a racheté les droits exclusifs de commercialisation et de vente au Canada pour DigiFabMD à BTG International inc. Le lancement officiel du produit au Canada a été annoncé par communiqué de presse le 12 décembre 2011.

Présentation

Le DigiFabMD est offert sous forme de préparation lyophilisée, purifiée et stérile de fragments d’immunoglobuline Fab (monovalent) antidigoxine d’origine ovine. Chaque fiole contient 40 mg de protéines Fab antidigoxine, 75 mg de mannitol, 2 mg d’acétate de sodium et aucun agent de conservation. (À titre comparatif, le DigibindMD contenait 38 mg de protéines Fab antidigoxine, 75 mg de sorbitol, 28 mg de chlorure de sodium et aucun agent de conservation). Le DigiFabMD doit être conservé à une température comprise entre 2 et 8 °C.

Le DIN du DigiFabMD attribué par Santé Canada est le 02361043. Cependant, le produit ne peut être fourni par les divers grossistes. Les pharmaciens doivent donc s’approvisionner en contactant directement le distributeur (Laboratoires Paladin inc.).

Le coût d’une fiole est actuellement de 779,81 $ CAD. Le distributeur pourrait autoriser un crédit pour un retour de fioles non utilisées après la date d’expiration, mais seulement après  évaluation de la demande, et ce, au cas par cas.

Stockage

Tout établissement de santé fournissant des services d'urgence devrait stocker au moins 20 fioles de fragments d’anticorps spécifiques de la digoxine.

Indications

Selon le Centre antipoison du Québec (CAPQ), les fragments d’anticorps spécifiques de la digoxine sont indiqués dans un contexte d’intoxication potentiellement létale à la digoxine ou à d’autres substances contenant des glycosides cardiaques (plantes, digitoxine, venin de bufo, etc.) :

  • Bradyarythmie progressive symptomatique;
  • Bloc AV du 2e ou 3e degré résistant à l’atropine;
  • Tachycardie ou fibrillation ventriculaire;
  • Digoxinémie > 6,5 nmol/L ≥ 6 heures après l’ingestion;
  • Kaliémie ≥ 5 mmol/L;
  • Ingestion de ≥ 0,3 mg/kg par un enfant;
  • Ingestion de ≥ 10 mg par un adulte.

Posologie

Chaque fiole de DigiFabMD (40 mg/fiole) lie environ 0,5 mg de digoxine. La dose calculée doit généralement être arrondie à la hausse afin d’administrer un nombre entier de fioles.

Tableau 1 – Doses approximatives de DigiFabMD (en nombre de fioles)

Formule 1

Nombre théorique de fioles = (digoxinémie [nmol/L] x 0,00781) x poids (kg) Maximum = 20 fioles

Formule 2

Nombre théorique de fioles = digoxine ingérée (mg) x 1,6
Maximum = 20 fioles

  • Intoxication aigüe :
    • Digoxinémie disponible ≥ 6 heures après l’ingestion :
      • Avec atteinte hémodynamique : administrer le nombre de fioles obtenu avec la Formule 1.
      • Sans atteinte hémodynamique : administrer 25 % du nombre théorique de fioles obtenu avec la Formule 1 et titrer selon la réponse jusqu’à l’atteinte de la dose totale calculée en administrant ces doses toutes les 30 minutes.
      • Digoxinémie non disponible ou si < 6 heures après l’ingestion, avec atteinte hémodynamique :
        • Dose ingérée connue : administrer le nombre de fioles obtenu avec la Formule 2.
        • Dose ingérée inconnue :
          • Arrêt cardiaque : administrer 10 fioles en bolus, puis répéter 5 à 10 fioles au besoin de 3 à 5 minutes plus tard.
          • Instabilité hémodynamique : administrer 2 à 4 fioles, puis répéter au besoin toutes les 15 à 30 minutes.
  • Intoxication chronique :
    • Avec atteinte hémodynamique : administrer le nombre de fioles obtenu avec la Formule 1.
    • Sans atteinte hémodynamique : administrer 2 fioles, puis répéter au besoin 30 minutes plus tard. Il se peut toutefois que l’effet soit sous-optimal à cause de l’état de santé préalable du patient.
Tableau 2 – Doses approximatives de DigiFabMD (en mg) calculées d’après la concentration sérique à l’équilibre de digoxine chez le nourrisson et le jeune enfant

Poids du patient (kg)

Concentration sérique de digoxine

1 ng/ml
1,3 nmol/L

2 ng/ml
2,6 nmol/L

4 ng/ml
5,1 nmol/L

8 ng/ml
10,2 nmol/L

12 ng/ml
15,4 nmol/L

16 ng/ml
20,5 nmol/L

20 ng/ml
25,6 nmol/L

1

0,4 mg*

1 mg*

1,5 mg*

3 mg*

5 mg

6,5 mg

8 mg

3

1 mg*

2,5 mg*

5 mg

10 mg

14 mg

19 mg

24 mg

5

2 mg*

4 mg

8 mg

16 mg

24 mg

32 mg

40 mg

10

4 mg

8 mg

16 mg

32 mg

48 mg

64 mg

80 mg

20

8 mg

16 mg

32 mg

64 mg

96 mg

128 mg

160 mg

*   Afin de faciliter l’administration de cette faible dose avec une seringue à tuberculine, il est préférable de diluer le contenu de la fiole reconstituée (voir Reconstitution) avec 36 ml de NaCl 0,9 % pour obtenir une concentration finale de 1 mg/ml.

Dose (en mg) = (digoxinémie [nmol/L] x 0,00781) x poids (kg) x 40

Pour la posologie de DigiFabMD relative à l’intoxication par un glycoside cardiaque autre que la digoxine, veuillez vous référer au Centre antipoison et à la monographie de produit.

Reconstitution

Chaque fiole de DigiFabMD doit être reconstituée avec 4 ml d’eau stérile pour injection. Mélanger doucement, ne pas agiter. Une fiole reconstituée donne 4 ml d’une concentration finale de 10 mg/ml de protéines Fab antidigoxine. La fiole est stable 4 heures au réfrigérateur après reconstitution.

Administration

  • Bolus IV : uniquement lorsque la situation est très urgente (arrêt cardiaque imminent). Administrer la dose IV directe en 2 à 3 minutes.
  • Perfusion IV intermittente : diluer la dose de DigiFabMD afin d’obtenir un soluté ou une seringue avec une concentration finale de 1 à 9,5 mg/ml (p. ex., dans 50 à 100 ml NaCl 0,9 %). Administrer IV en 30 minutes à l’aide d’une pompe volumétrique.
    • Comparativement au DigibindMD, la recommandation d’utiliser un filtre de 0,22 micron avant de perfuser ou d’injecter l’antidigoxine par voie IV n’est plus inscrite dans la monographie du DigiFabMD.
    • Chez les nourrissons et les jeunes enfants nécessitant des doses faibles, administrer le contenu non dilué avec une seringue à tuberculine. Pour les doses très faibles, il est préférable de diluer le contenu de la fiole reconstituée avec 36 ml de NaCl 0,9 % pour obtenir une concentration finale de 1 mg/ml.

Compatibilité

  • Diluants compatibles : Eau stérile pour injection, NaCl 0,9 %.
  • Médicaments compatibles en dérivation-Y : Aucune donnée disponible.

Effets indésirables

Hypokaliémie possible (surtout dans les quatre premières heures de traitement), tachycardie (surtout si fibrillation auriculaire), exacerbation de l’insuffisance cardiaque préexistante, réaction allergique (rare).

Conclusion

En conclusion, le passage du DigibindMD au DigiFabMD ne devrait pas avoir d’impact majeur sur la pratique clinique actuelle. Espérons seulement que ce monopole grandissant sur la fabrication de fragments d’anticorps spécifiques de la digoxine n’entraînera pas de ruptures d’approvisionnement à l’échelle nord-américaine ou mondiale.

Pour toute correspondance

Pierre-André Dubé
Rédacteur en chef – Bulletin d’information toxicologique
Institut national de santé publique du Québec
945, avenue Wolfe, 4e étage, Québec (Québec)  G1V 5B3
Téléphone : 418 650-5115, poste 4647
Télécopieur : 418 654-2148
Courriel : [email protected]

Références

Bailey B, Blais R, Gaudreault P, Gosselin S, Laliberté M. Les antidotes en toxicologie d'urgence. 3e éd. Centre antipoison du Québec; 2009.

BTG wins maiden european approval for Digifab - update. RTTNews Global Financial Newswires 2010-04-02; [En ligne] http://www.rttnews.com/ArticleView.aspx?Id=1200965 (consulté le 2011-12-12).

Communiqué de presse : Laboratoires Paladin annonce le lancement de Digifab au Canada. Laboratoires Paladin inc. 2011-12-12; [En ligne] http://cnrp.marketwire.com/cnrp_files/20111212-palf1212.pdf (consulté le 2011-12-12).

Monographie de produit - DigiFab. BTG International Inc 2011-05-09; [En ligne] http://webprod3.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/item-iteme.do?pm-mp=00013382 (consulté le 2011-12-12).

Our products. BTG International Inc 2011; [En ligne]  http://www.btgplc.com/products/our-products (consulté le 2011-12-12).


Dubé PA. Fragments d'anticorps spécifiques de la digoxine: le Canada passe du Digibind au Digifab. Bulletin d’information toxicologique 2012;28(1):2-6. [En ligne] https://www.inspq.qc.ca/toxicologie-clinique/fragments-d-anticorps-speci...

Le Bulletin d’information toxicologique (BIT) est une publication conjointe de l’équipe de toxicologie clinique de l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ) et du Centre antipoison du Québec (CAPQ). La reproduction est autorisée à condition d'en mentionner la source. Toute utilisation à des fins commerciales ou publicitaires est cependant strictement interdite. Les articles publiés dans ce bulletin d'information n'engagent que la responsabilité de leurs auteurs et non celle de l'INSPQ ou du CAPQ.

ISSN : 1927-0801