La toxicité méconnue du chlorméquat

Volume 31, Numéro 3

  • Patrick Nisse
    M.D., Centre Antipoison et de Toxicovigilance de Lille, France

Résumé

Le chlorure de chlorméquat est un régulateur de croissance destiné à un usage professionnel en agriculture. L’intoxication aiguë par le chlorure de chlorméquat ressemble à celle se produisant avec des insecticides anticholinestérasiques. La crise cholinergique observée résulte d’une action directe du chlorure de chlorméquat sur les récepteurs nicotiniques et muscariniques, mais ne résulte en aucun cas d’une inhibition de l’activité des cholinestérases. La série de cas présentée confirme l’extrême gravité des intoxications volontaires par ingestion de préparations phytopharmaceutiques à base de chlorure de chlorméquat avec un engagement du pronostic vital dans l’heure qui suit l’ingestion.

Introduction

Parmi les nombreux appels reçus dans les centres antipoison français, moins de 3 % concernent les produits phytopharmaceutiques. Les tentatives de suicide (tous les produits confondus) représentent de leur côté 13 % des appels reçus au Centre antipoison et de Toxicovigilance (CapTv) de Lille au cours de l’année 2014. D’ailleurs, les ingestions volontaires sont un motif fréquent de consultation dans les services d’urgence. Si les médicaments sont les produits les plus souvent utilisés à des fins de suicide, les produits phytopharmaceutiques sont peu présents en dehors du milieu agricole. Le CAPTV de Lille a dû faire face, entre les mois d’octobre 2012 et de janvier 2014, à une série d’ingestion volontaire chez des agriculteurs du nord de la France. Ces agriculteurs avaient ingéré une même substance active phytopharmaceutique à usage professionnel exclusif, le chlorure de chlorméquat. Il s’agit d’un régulateur de croissance ayant la réputation d’être peu toxique et d’avoir peu d’effets secondaires lors de son utilisation en milieu agricole quand les règles de bonnes pratiques agricoles sont respectées(1). Cinquante-cinq spécialités commerciales à base de chlorméquat sont vendues en France, et cinq le sont au Canada. Bien que des décès associés au paraquat ou à des insecticides organophosphorés soient fréquemment rapportés dans la littérature scientifique, seuls deux décès par ingestion volontaire de chlorméquat sont répertoriés dans PubMed. Des Belges ont, quant à eux, fait une communication lors d’un congrès international sur l’utilisation détournée du chlorure de chlorméquat dans le but « d’euthanasier » des animaux domestiques(2). Cet usage illégal est connu et rapporté dans les réseaux sociaux, soit ceux du nord de la France. Cet article porte sur une série de sept tentatives de suicide dont six ont conduit au décès du patient.

Cas cliniques

Cas 1

Un homme de 46 ans ingère volontairement environ 150 ml d’une solution de chlorméquat (sans plus de précisions à propos de la concentration). Il présente un arrêt cardiaque brutal à domicile. Grâce aux manœuvres de réanimation pratiquées par le Service Médical d’Urgence et de Réanimation (SMUR), une activité cardiaque est récupérée après l’administration intraveineuse de 3 mg d’adrénaline; il est admis dans un service de soins intensifs pour la suite de sa prise en charge thérapeutique. Cependant, il décède 19 heures plus tard d’une défaillance multiviscérale.

Cas 2

Un homme de 46 ans ingère volontairement une quantité indéterminée d’une solution contenant 460 g/L de chlorure de chlorméquat. Il présente un arrêt cardiaque brutal 30 minutes plus tard. La prise en charge comporte une intubation orotrachéale avec ventilation mécanique et l’administration intraveineuse d’adrénaline; du fait de la présence d’une bronchorrhée importante, un bolus intraveineux de 2 mg d’atropine est administré. L’évolution est marquée par la survenue d’un épisode de fibrillation ventriculaire traitée par plusieurs chocs électriques externes. En dépit de la réanimation, le décès est constaté une heure plus tard.

Cas 3

Un homme de 59 ans ingère deux gorgées d’une solution contenant 460 g/L de chlorure de chlorméquat. Les premiers symptômes apparaissent 20 minutes plus tard, accompagnés d’une hypersudation et d’une salivation excessive. Trente minutes après l’ingestion, l’homme présente brutalement une asystolie nécessitant un massage cardiaque externe, puis l’administration intraveineuse d’adrénaline et d’atropine. L’évolution est cependant fatale malgré la réanimation.

Cas 4

Un homme de 37 ans ingère volontairement une quantité inconnue d’une solution contenant 460 g/L de chlorure de chlorméquat et 35 g/L de chlorure de choline. Il présente un arrêt cardiaque soudain et décède malgré les tentatives de réanimation (intubation, administration intraveineuse d’adrénaline et d’atropine).

Cas 5

Un jeune homme de 15 ans ingère une quantité indéterminée d’une solution contenant 460 g/L de chlorure de chlorméquat. Il présente rapidement des vomissements, une salivation excessive puis un arrêt cardiaque. Il sera déclaré mort au domicile malgré les tentatives de réanimation.

Cas 6

Un homme de 27 ans ingère volontairement environ 120 ml d’une solution contenant 345 g/L de chlorure de chlorméquat et 115 g/L de chlorure de mépiquat. Lors de sa prise en charge par le SMUR, il présente un trismus, puis un arrêt cardiaque brutal traité à l’aide de manœuvres de massage cardiaque externe. Malgré l’administration intraveineuse d’adrénaline, il est déclaré mort à son domicile.

Cas 7

C’est le plus récent cas : il s’agit d’une femme âgée de 33 ans (45 kg) qui ingère une solution contenant 460 g/L de chlorure de chlorméquat et 320 g/L de chlorure de choline. Elle présente dans le quart d’heure qui suit un malaise et chute sur le sol devant son père; ce dernier suspecte un arrêt cardiaque. Il pratique immédiatement un massage cardiaque externe en attendant l’arrivée des secours. À l’arrivée du SMUR, la patiente est cyanosée et a vomi; présente un coma (résultat de 3 au score de Glasgow), une hypersudation et une apnée, mais a une activité cardiaque spontanée. Après une sédation avec une induction en séquence rapide (fentanyl et midazolam) faite par le médecin urgentiste, la patiente est intubée et ventilée artificiellement, sa tension artérielle est de 130/80 mm Hg et sa fréquence cardiaque de 85 battements par minute. La sédation est stoppée 72 heures plus tard, ce qui permet le réveil de la patiente; elle raconte alors que, pendant son malaise, elle était restée consciente durant les manœuvres de réanimation effectuées par son père, mais qu’elle était dans l’impossibilité de faire le moindre mouvement, qu’elle était « complètement paralysée » des quatre membres et de la tête. 

Discussion

Le chlorure de chlorméquat (CAS 999-81-5) est un régulateur de croissance à action systémique, et sa formule chimique est C5H13Cl2N. C’est un ammonium quaternaire connu aussi sous les dénominations de chlorure de 2‑chloroéthyltriméthylammonium ou chlorure de chlorocholine (CCC). Il est utilisé pour limiter la croissance des organes aériens de l’avoine et du blé tendre d’hiver. Le chlorure de chlorméquat est souvent employé en combinaison avec le chlorure de choline qui faciliterait la pénétration de cette substance et en régulariserait l’action. Il agit principalement sur la longueur des entre-nœuds et des pétioles ainsi que sur la teneur en chlorophylle des feuilles, en inhibant la synthèse de l’acide gibbérellique(3).

La toxicité du chlorméquat est bien étudiée chez l’animal. Henninghausen et collab. ont proposé une valeur prédictive de la dose létale basse (LDLO) de 1 mg/kg par voie intraveineuse et de 10 mg/kg par voie orale. Après l’ingestion, le chlorméquat est rapidement et presque complètement absorbé (> 90 % de la dose ingérée); il est ensuite distribué dans le foie et les reins. Aussi, il ne s’accumule pas dans l’organisme. Quatre-vingt-dix-sept pour cent de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans les urines(4,5), et moins d’un pour cent de la dose est excrétée par la voie biliaire et la voie fécale. Seulement 3 % du chlorméquat ingéré est métabolisé et excrété sous forme de chlorure de choline dans les urines. Le chlorméquat n’a aucun potentiel génotoxique ni effet cancérogène. Les études de tératogénicité n’ont pas non plus montré de potentiel toxique lors la reproduction chez le rat ni lors du développement embryofœtal chez le rat et le lapin(6). De plus, le chlorméquat ne possède pas de potentiel neurotoxique retardé. Chez l’animal, le mécanisme de toxicité impliquerait une dépolarisation de la membrane postjonctionnelle.

Le tableau clinique, en expérimentation animale, ressemble à celui des intoxications par les insecticides anticholinestérasiques (organophosphorés ou carbamates). Si le produit est ingéré, on observe initialement une irritation oropharyngée, une hypersalivation et des vomissements. Ensuite, on note un myosis, une bronchorrhée, une bradycardie, une arythmie ventriculaire, des convulsions et un œdème aigu du poumon.

En 2014, le centre antipoison belge, dans le contexte d’un congrès international, a fait part du décès d’un chien survenu une heure après que ce dernier a ingéré les entrailles (foie et reins) d’un agneau qui avait été euthanasié à l’aide d’une injection intraveineuse de 4 ml d’une solution de chlorméquat dosé à 750 g/L. Rapidement après l’ingestion, le chien avait présenté des vomissements et des convulsions. Le vétérinaire qui a examiné le chien a noté chez ce dernier une dyspnée, une hypersécrétion bronchique ainsi qu’une bradycardie avant qu’il ne décède(2).

Deux décès suivant l’ingestion volontaire de chlorure de chlorméquat sont relatés dans la littérature scientifique. En 1989, Freislederer et collab. publient le cas d’un homme de 20 ans, qui avait ingéré volontairement 250 ml d’une solution d’une concentration en chlorméquat non précisée; il a présenté des vomissements précoces, suivis de troubles de conscience et d’un myosis. À son admission à l’hôpital, le jeune homme était plongé dans un coma profond, et le décès est survenu environ 90 minutes après l’ingestion de la solution. Néanmoins, l’autopsie n’a montré qu’une congestion des organes(7). En 2012, Bardale et collab. rapportent le cas d’un homme, âgé de 33 ans, ayant ingéré volontairement une solution aqueuse contenant 51,55 % de chlorméquat. Il est déclaré mort à son arrivée à l’hôpital, soit de 2 à 3 heures après l’ingestion de la solution. L’autopsie a montré une congestion pulmonaire et un œdème du poumon, un œsophage congestif et des érosions sur la muqueuse gastrique; aucune atteinte cardiaque n’a été constatée lors de l’autopsie(8).

La série décrite dans ce texte ne comporte que des patients issus du milieu agricole. Ces patients ont présenté des signes cholinergiques, et l’arrêt cardiorespiratoire est survenu très rapidement après l’ingestion, en moyenne dans l’heure. Même si certains des signes cliniques notés (myosis, bradycardie, hypersudation, hypersalivation, bronchorrhée) sont fortement évocateurs d’une exposition à un inhibiteur des cholinestérases, ou tout au moins d’un tableau cholinergique, le chlorure de chlorméquat n’est pas un inhibiteur des cholinestérases. Compte tenu de sa structure chimique, le chlorméquat a possiblement des propriétés curarisantes, et, s’il engendre une symptomatologie cholinergique, c’est par une action directe sur les récepteurs nicotiniques et muscariniques (constatée in vitro) et non pas par une inhibition de l’activité des acétylcholinestérases érythrocytaires et des butyrylcholinestérases cérébrales. Par conséquent, il pourrait être intéressant en théorie d’essayer d’administrer de faibles doses d’atropine dès l’apparition des signes cholinergiques. Ces doses pourraient antagoniser, du moins partiellement, les symptômes cholinergiques et réduire la toxicité du chlorure de chlorméquat. En effet, même si, dans une étude expérimentale chez l’animal, Romanowski avait conclu que l’administration d’atropine chez le rat intoxiqué par le chlorméquat majorait la toxicité de ce régulateur de croissance (paralysie respiratoire) et diminuait la survie des rats exposés(9,10), il faut noter que les doses d’atropine injectées étaient particulièrement importantes comme celles recommandées dans les intoxications par un anticholinestérasique. On ne peut donc pas conclure que l’atropine administrée à trois des six patients décédés a pu aggraver l’intoxication. La prise en charge de ces intoxications se doit d’être rapide; elle est purement symptomatique et repose sur le maintien des fonctions vitales. La décontamination digestive doit être envisagée si l’hospitalisation est très précoce, car il n’y a pas d’antidote. Devant un tel tableau clinique de crise cholinergique, un résultat normal du dosage sanguin des cholinestérases (AChE et BChE) permet d’éliminer une intoxication par un carbamate insecticide ou par un organophosphoré. Le dosage du chlorure de chlorméquat dans le sang est possible par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS), mais il est encore peu accessible (plutôt utilisé dans le cadre de la recherche) et n’est pas utile en urgence lors de la prise en charge d’une tentative de suicide. Le dosage du chlorure de chlorméquat dans les urines a été proposé en vue d’effectuer le suivi des travailleurs exposés professionnellement à ce régulateur de croissance. Il faut noter que, sur certains réseaux sociaux et divers forums Internet de commentaires, circulent des informations relatives à l’utilisation du chlorméquat comme produit pour euthanasier des animaux domestiques ou du bétail en milieu agricole; de plus, ces mêmes forums « vantent » l’efficacité de l’ingestion du chlorméquat en vue de se suicider.

Conclusion

Même si seulement deux cas de suicide sont répertoriés dans PubMed, la série de tentatives soulignée dans le présent article confirme l’extrême gravité des intoxications volontaires par le chlorure de chlorméquat avec un engagement du pronostic vital dans l’heure qui suit l’ingestion. L’identification de ce régulateur de croissance par les centres antipoison apporte une aide précieuse aux médecins urgentistes dans la prise en charge thérapeutique des patients intoxiqués. Le tableau clinique (myosis, bradycardie, bronchorrhée, salivation), évocateur d’une intoxication par un insecticide anticholinestérasique, pourrait conduire à l’administration erronée et délétère de fortes doses d’atropine, de telles posologies n’étant pas recommandées à l’heure actuelle pour le traitement des intoxications par le chlorure de chlorméquat(11).

Remerciements

L’auteur souhaite exprimer sa gratitude envers monsieur Pierre-André Dubé pour la révision scientifique du document et ses précieux commentaires.

Toxiquiz

Veuillez indiquer lequel des énoncés suivants est vrai.

A.  Le chlorméquat est un inhibiteur des cholinestérases.

B.  Le chlorméquat est un herbicide de la famille des aminophosphonates.

C.  Le chlorméquat cause un syndrome cholinergique.

D.  L’administration de fortes doses d’atropine est indispensable dans la prise en charge thérapeutique.

* Vous voulez connaître la réponse? Voir la section Réponses du bulletin complet en version PDF.

Pour toute correspondance

Patrick Nisse
Centre antipoison et Toxicovigilance
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Références

  1. SAgE pesticides [En ligne]. Gouvernement du Québec; 2015. Effets toxiques des matières actives – Chlormequat (chlorure de). Disponible : http://www.sagepesticides.qc.ca/Recherche/Resultats.aspx?search=matiere&ID=240
  2. Haerden Y, Van Pelt H, Goossens E, Mostin M. Misuse of the herbicide chlormequat as euthanasia agent in veterinarian practice, an emerging problem? XXXIII International Congress of the European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT); Copenhagen - Denmark. Clin Tox. 2013; 51(4):252.
  3. INCHEM [En ligne]. International Program on Chemical Safety. Sans date (cité le 1er juin 2015]. Chlormequat – JMPR 1972 (WHO Pesticide Residues Series 2). Disponible : http://www.inchem.org/documents/jmpr/jmpmono/v072pr07.htm
  4. Hennighausen G, Tiefenbach B. [Mechanism of acute toxic effects of chlorocholine chloride and 2-chloroethyl phosphonic acid (Ethephon)]. Arch Exp Veterinarmed. 1978;32(4):609-21.
  5. Hennighausen G, Tiefenbach B. [Causes for species difference in acute toxicity of chlorocholine chloride]. Arch Exp Veterinarmed. 1977;31(4):527-32.
  6. Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, l’environnement du travail (ANSES). Avis de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, l’environnement du travail relatif à une demande d’autorisation de mise sur le marché et une extension d’usages pour la préparation CYCOCEL C5 BASF à base de chlorure de chlorméquat, de la société BASF FRANCE SAS, après approbation du chlorméquat au titre du règlement (CE) no 1107/2009 (publié le 19 décembre 2014) – dossier n°2012-1758 et 2012-1759 CYCOCEL C5 BASF. Maisons-+Alfort, France : Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, l’environnement du travail (ANSES) ; 2014. Disponible : http://agriculture.gouv.fr/sites/minagri/files/documents/pdf/AVIS_RCOM_CYCOCEL_C5_BASF_cle0611f4.pdf
  7. Freislederer A, Besserer K, Mallach HJ. [Suicide with a supposedly safe plant growth regulator]. Beitr Gerichtl Med. 1989;47:107-10.
  8. Bardale R, Sonar V, Waghmare S. Fatal poisoning with plant growth regulator: chlormequat. J Punjab Acad Forensic Med Toxicol 2012;12(2):102-3.
  9. Romanowski H. [Effect of atropine sulfate on the resorption and excretion of chlorocholine chloride in rats after a single dose]. Ann Univ Mariae Curie Sklodowska Med. 1981;36:31-41.
  10. Romanowski H. [Effect of atropine sulfate on excretion of chlorocholine chloride in rats in subchronic poisoning]. Ann Univ Mariae Curie Sklodowska Med. 1981;36:159-66.
  11. TOXNET – Toxicology Data Network of National Library of Medicine [En ligne].. U.S. National Library of Medicine;c1983 [modifié le 26 juin 2009, cité le1er juin 2015]. Chlormequat chloride. Disponible : http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/a?dbs+hsdb:@term+@DOCNO+1541

Nisse P. La toxicité méconnue du chlorméquat. Bulletin d’information toxicologique 2015;31(3):25-29. [En ligne] https://www.inspq.qc.ca/toxicologie-clinique/la-toxicite-meconnue-du-chl...

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