Prise en charge du syndrome sérotoninergique

Auteur(s)
Isabelle Bilodeau
Pharm. D., Stagiaire en toxicologie clinique, INSPQ, Candidate à la maîtrise en pharmacothérapie avancée, Université Laval
Olivier Jacques-Gagnon
B. Sc. inf., CSPI, Infirmier clinicien, Centre antipoison du Québec
Pierre-André Dubé
B. Pharm., Pharm. D., M. Sc., C. Clin. Tox., Pharmacien-toxicologue, Institut national de santé publique du Québec

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Résumé

Le syndrome sérotoninergique résulte d’une toxicité sérotoninergique. Il est souvent causé par la combinaison de médicaments ou d’autres substances agissant sur la synthèse ou le métabolisme de la sérotonine ou encore sur sa relâche ou sa recapture au niveau de la synapse. Quoique la plupart des cas rapportés se résolvent simplement par le retrait des agents en cause, certains agents peuvent entraîner de graves complications, voire le décès du patient, si le problème n’est pas rapidement diagnostiqué et pris en charge. C’est pourquoi il importe que les professionnels de la santé soient au fait des symptômes à surveiller chez leurs patients et de la façon optimale de prendre en charge ce type de toxicité. Les deux cas de syndrome sérotoninergique dont il est question dans le présent article ont été suivis par le Centre antipoison du Québec.

Introduction

La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur de type monoamine. Elle joue un rôle dans différentes fonctions physiologiques importantes, notamment l’appétit, les émotions, le mouvement, l’impulsivité, l’agressivité, le cycle éveil-sommeil, la thermorégulation et les comportements sexuels [1,2]. Le syndrome sérotoninergique survient lors d’une accumulation de ce neurotransmetteur dans le cerveau en raison d’une augmentation de sa synthèse ou de sa libération, ou en raison d’une diminution de son métabolisme ou de sa recapture. L’accumulation de ce neurotransmetteur dans les synapses entraîne une augmentation de la fréquence de stimulation des récepteurs sérotoninergiques [3]. Le syndrome sérotoninergique se caractérise par une triade de symptômes, soit une altération de l’état mental (confusion, délire, agitation), une hyperactivité autonomique (tachycardie, hypertension, hypersudation, diarrhée, hyperthermie) et des anomalies neuromusculaires (tremblements, frissons, hyperréflexie, akathisie, mydriase) [3–5]. De plus, l’intensité et la gravité des symptômes ont tendance à évoluer selon un continuum. Ainsi, lorsque le syndrome a une intensité faible à modérée, il inclut généralement des symptômes comme un manque de coordination, des tremblements et de la confusion. S’il a une intensité de modérée à élevée, le syndrome comprend plutôt des symptômes comme l’hyperthermie, des myoclonies et de la diarrhée [3,69]. Dans de rares cas, un syndrome sérotoninergique d’une intensité plus élevée peut entraîner de la rhabdomyolyse, une coagulation intravasculaire disséminée, une acidose métabolique, des convulsions, une insuffisance rénale aiguë, une détresse respiratoire et un état de choc; le syndrome peut alors s’avérer mortel s’il n’est pas rapidement pris en charge [3,6,10]. De fait, selon les estimations, de 2 à 12 % des cas graves de syndrome sérotoninergique seraient fatals [11].

Afin de mieux comprendre le syndrome, la section suivante décrit deux cas récents de toxicité sérotoninergique répertoriés par le Centre antipoison du Québec (CAPQ).

Descriptions de cas

Cas 1

Une femme de 41 ans n’ayant aucun antécédent médical a été trouvée inconsciente, et a aussitôt été dirigée vers un hôpital. Elle aurait potentiellement ingéré 3,84 g de citalopram, 22,5 g de bupropion, 10 mg de lorazépam, 217,5 mg de zopiclone, 30 mg de clonazépam et 6,75 mg de lévothyroxine, soit les médicaments de son mari en plus des siens. À son arrivée à l’urgence, elle convulse et présente une importante rigidité des membres inférieurs ainsi que des clonies. Même si elle a ingéré une dose importante de benzodiazépines, elle reçoit 4 mg de lorazépam pour le contrôle des convulsions. Elle est alors intubée et ventilée, puis l’équipe soignante commence à lui administrer par perfusion du propofol. À ce moment, sa tension artérielle (TA) est de 98/50 mmHg et sa fréquence cardiaque (FC) est de 80 battements par minute (bpm). L’équipe soignante observe un QTc allongé de 518 millisecondes (ms) à l’électrocardiogramme. La patiente a une éthanolémie de 59,8 mmol/L, et ses ions sont normaux. De même, elle est en acidose respiratoire avec un pH à 7,28, une pCO2 à 54 et des HCO3- à 24. Toutefois, elle ne présente pas d’hyperthermie. Afin de discuter de la conduite optimale à adopter, son médecin traitant contacte le CAPQ. Le professionnel du CAPQ avec qui le médecin discute lui recommande d’administrer à la patiente du charbon de bois activé (CBA) si le tube naso-gastrique est bien positionné. Comme c’est le cas, une dose de CBA lui est donc administrée.

Le lendemain, la patiente n’a pas de nouvel épisode de convulsions, mais présente encore des clonies inductibles; la sédation est donc maintenue. Lors de l’examen, sa TA est de 152/98 mmHg, sa FC de 85 bpm et le QTc est de 451 ms. Ses ions sont normaux, mais du magnésium est tout de même administré pour diminuer le risque d’un allongement du QTc. En soirée, la patiente a un pic d’hyperthermie à 38,2 °C.

Au jour 3, la patiente est extubée et éveillée. L’équipe soignante constate alors une diminution des clonies des membres inférieurs. Le QTc reste néanmoins allongé à 497 ms en raison d’une hypokaliémie (potassium à 2,9 mmol/L) qui est rapidement corrigée. À cause de l’hyperthermie, un bilan septique est effectué. La radiographie pulmonaire montre de petits infiltrats aux poumons, c’est pourquoi l’équipe de soins administre à la patiente de la ceftriaxone. Au jour 5, lors de son dernier suivi, le CAPQ note que la patiente a été transférée en psychiatrie, qu’elle est stable sur le plan physique et n’a plus de symptômes d’intoxication. Le personnel de soin prévoit effectuer un contrôle de la fonction thyroïdienne dès le lendemain en raison de la surdose initiale de lévothyroxine.

Cas 2

Un homme de 39 ans pesant 85 kg, qui n’a aucun antécédent médical, est conduit à l’hôpital. Apparemment, il aurait ingéré volontairement 7 500 mg de venlafaxine XR; il s’agit de ses propres médicaments. À son arrivée à l’hôpital, sa FC est de 130 bpm, sa TA de 185/124 mmHg et le QTc est de 444 ms. De même, son pH sanguin est de 7,48, la pCO2 à 34 et les HCO3- à 25. Puis, le patient convulse et reçoit une dose de lorazépam. À ce moment, le médecin décide de contacter le CAPQ afin de discuter de la pertinence d’administrer du CBA, dans ce contexte, ainsi que de la sécurité liée à l’administration de ce produit. Le CAPQ lui conseille alors de privilégier l’administration précoce de CBA postintubation étant donné le risque d’aspiration lors d’une administration par la bouche. De plus, une perfusion de nitroprussiate de sodium a permis le contrôle de la tension artérielle. Enfin, lorsque le personnel soignant mesure la TA du patient 13 heures postingestion, il note qu’elle est de 130/90 mmHg.

Le lendemain, plus de 24 heures après l’ingestion des médicaments, la température buccale du patient grimpe jusqu’à 39,2 °C. Des mesures de refroidissement externes sont alors appliquées et permettent de contrôler la température en 5 heures. En après-midi, le patient convulse de nouveau et devient hypertonique, ce qui compromet la ventilation. Il doit alors recevoir un agent curarisant, le rocuronium. L’équipe soignante lui administre aussi une dose unique de 12 mg de cyproheptadine par le tube naso-gastrique. Lors de son suivi, le CAPQ note que du fentanyl est utilisé comme sédation continue postintubation. Le personnel du CAPQ formule à ce moment la recommandation de cesser l’administration de cet agent, considérant le risque accru de toxicité sérotoninergique liée à l’association de venlafaxine et de fentanyl. Conséquemment, l’équipe de soins augmente la dose de midazolam et entame l’administration de propofol. Vers 16 heures, la TA du patient est de 160/104 mmHg et sa FC est de 140 bpm. L’équipe soignante effectue alors un contrôle du QTc (459 ms) de même que des gaz, des lactates et des ions. L’administration de chlorure de potassium est nécessaire pour contrôler la faible concentration sérique de potassium. Les gaz indiquent un pH de 7,18, une pCO2 de 59 et des HCO3- de 22. Quant à la créatine kinase, elle est normale.

Au jour 3, la température corporelle du patient est de 37 °C, ce qui justifie la cessation des mesures de refroidissement externes. Sa TA descend pour sa part à 96/58 mmHg. Toutefois, le patient présente deux épisodes d’hypoglycémie de 3,4 mmol/L, qui sont corrigés avec du dextrose 10 %. Le lendemain, le patient a de nouveau de basses glycémies (3,9 mmol/L). Son électrocardiogramme est évalué toutes les 4 heures de même que ses ions et les gaz. Le pH sanguin du patient est quant à lui de 7,34, la pCO2 de 38 et les HCO3- de 21. Enfin, sa glycémie est suivie toutes les heures.

Au jour 5, le patient présente de nouveau de la fièvre (39,2 °C) et convulse. Aussi, le personnel soignant entame un traitement antibiotique en raison d’un diagnostic de pneumonie d’aspiration. Pendant la journée, le patient a plusieurs autres épisodes d’hypoglycémie, et de l’octréotide lui est donc administré. Lors du suivi téléphonique, toutes ces interventions avaient permis de stabiliser les signes vitaux du patient (TA : 140/65 mmHg, FC : 83 bpm). Au jour 8, le patient est toujours intubé et ne répond pas aux ordres simples, mais il est maintenant hémodynamiquement stable. De même, les gaz et les ions se sont normalisés. Le CAPQ arrête donc son suivi.

Discussion

Peu de données existent sur la prévalence du syndrome sérotoninergique [6]. Toutefois, ce syndrome survient surtout dans des cas de surdose de médicament, comme dans les cas présentés ici, mais il peut également se développer lors de la combinaison d’au moins deux agents sérotoninergiques administrés à des doses thérapeutiques ou lors de la présence d’une interaction médicamenteuse [8,10,12]. Dans quelques rares cas, certains auteurs rapportent une toxicité lors de l’utilisation d’un seul médicament à dose thérapeutique [3,6]. La toxicité sérotoninergique se manifeste généralement peu de temps après l’introduction d’une nouvelle molécule ou lors d’une augmentation de la dose administrée [3,6]. Toute molécule pouvant influencer la quantité de sérotonine dans la synapse peut causer ou précipiter un syndrome sérotoninergique, que ce soit par une augmentation de la synthèse ou de la libération de la sérotonine, par une diminution de son métabolisme ou de sa recapture neuronale, ou par un effet agoniste direct des récepteurs [6]. Des médicaments comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), incluant notamment le citalopram, la fluoxétine et la paroxétine, sont souvent mis en cause dans les rapports de cas, surtout en raison de la fréquence à laquelle ils sont prescrits [6]. D’autres classes thérapeutiques peuvent également être mises en cause, notamment les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) comme le moclobémide, la phénelzine et le bleu de méthylène [14–18]; les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) comme la venlafaxine et la desvenlafaxine; les triptans comme l’élétriptan, le rizatriptan et le zolmitriptan [2,6,10]; certains opioïdes comme le tramadol et le fentanyl [13]) ainsi que certains antinauséeux comme l’ondansétron et le granisétron [19]. De même, les drogues stimulantes comme le 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) ou les amphétamines de même que certains produits de santé naturels et médicaments en vente libre (dont le sirop à base de dextrométhorphane) peuvent également être suspectés [6,8,20-22]. Aussi, les caractéristiques des substances consommées peuvent influer sur la présentation des symptômes. Dans le premier cas décrit ci-dessus, la patiente a pris du bupropion, un IRSN ayant un effet stimulant sur le système nerveux central et des propriétés convulsives à des doses supérieures à 300 mg pendant une période de 24 heures [6,23]. Le citalopram peut également induire des convulsions à des doses supérieures à 600 mg, et cela sans nécessairement impliquer un syndrome sérotoninergique [24,25]. Dans le deuxième cas décrit ici, la molécule en cause est la venlafaxine [6]; il s’agit d’un IRSN pouvant également induire des convulsions [6].

Comme le diagnostic du syndrome sérotoninergique est purement clinique et se base sur la symptomatologie du patient, ce syndrome peut aisément passer inaperçu ou être confondu avec une autre condition clinique, étant donné la non-spécificité des symptômes. Cette situation rend particulièrement difficile le diagnostic des syndromes d’intensité moins élevée, et leurs conséquences peuvent être banalisées [3,17].

La conduite clinique à adopter dépend de la gravité et de la rapidité de l’apparition des symptômes [10,26]. Toutefois, il est nécessaire d’interrompre l’administration de l’agent pharmacologique en cause dans tous les cas [3,6]. En général, le syndrome sérotoninergique se résorbe de lui-même en 1 à 3 jours lorsque son intensité est faible à modérée [27]. Lorsque son intensité est plus élevée, les soins de base visant une stabilité hémodynamique sont essentiels [5,17]. Les signes vitaux ainsi que la température corporelle doivent être étroitement surveillés et corrigés rapidement le cas échéant; des hypotensions ou des hypertensions de même que de la bradycardie ou de la tachycardie et de l’hyperthermie peuvent survenir dans plusieurs cas [5]. Une hydratation adéquate par voie intraveineuse de même que l’administration d’amines vasoactives (noréphinéphrine, épinéphrine, phényléphrine) peuvent être requises dans les cas où les paramètres hémodynamiques sont anormaux [5,6]. S’il y a de l’hyperthermie, des mesures de refroidissement standard peuvent être nécessaires. Du CBA peut être administré au patient lorsque son état de conscience le permet. Toutefois, il faut tenir compte du risque de convulsions associé à la toxicité sérotoninergique et du délai entre la prise du médicament et le début de la prise en charge du patient. Le CBA peut également être administré par tube naso-gastrique si le patient est intubé [28].

D’un point de vue pharmacothérapeutique, les benzodiazépines occupent une place importante dans le traitement de la toxicité sérotoninergique [3,5,29]. En plus de contribuer à diminuer l’hypertonicité musculaire, elles pourraient avoir un rôle protecteur en inhibant de manière non spécifique la transmission sérotoninergique. D’un autre côté, la défaillance de plusieurs organes suivant une hyperthermie doit également être prévenue [3,5]. Pour ce faire, lorsque l’emploi des benzodiazépines ne suffit pas à contrôler l’hyperthermie, l’utilisation d’un bloquant neuromusculaire non dépolarisant accompagné de ventilation mécanique est requise, puisque l’hyperthermie résulte de l’hyperactivité musculaire. Il faut toutefois éviter l’utilisation de la succinylcholine en raison du risque d’arythmie attribuable à l’hyperkaliémie résultant de la rhabdomyolyse [3,5,17].

Dans les cas de toxicité modérée à élevée, lorsque la vie du patient peut être en danger, les antagonistes sérotoninergiques comme la chlorpromazine, la cyproheptadine, l’olanzapine ou la rispéridone peuvent aussi être utilisés, bien que peu de données probantes soutiennent leur utilisation [30,31]. En effet, aucune méta-analyse, revue systématique ou étude prospective sur le traitement du syndrome sérotoninergique ne semble avoir été réalisée à ce jour [6,32].

Un des antagonistes mentionnés au paragraphe précédent, la cyproheptadine [5,6,30,33,34], est un bloqueur histaminique de première génération ayant des propriétés anticholinergiques en plus d’être un antagoniste non spécifique des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2A. Il commence à agir de 1 à 2 heures après son administration, et, selon l’intensité de la toxicité, les symptômes disparaissent de 24 à 48 heures après le début du traitement par cet agent. D’ailleurs, une seule dose peut suffire pour plusieurs patients [6]. Généralement, il est recommandé d’administrer par voie orale une dose de 12 mg de cyproheptadine, suivie de doses de 4 à 8 mg toutes les 6 heures. Ce dosage permet au médicament de se lier à 85 à 95 % des récepteurs sérotoninergiques [5]. Il faut souligner toutefois que la cyproheptadine n’est pas offerte dans un format permettant l’administration par voie parentérale, mais les comprimés peuvent être écrasés et administrés par un tube naso-gastrique, au besoin. De même, l’effet sédatif de cet agent peut être mis à profit dans les cas d’agitation. De fait, son efficacité est mentionnée dans quelques rapports de cas [30,35], mais sa valeur thérapeutique dans les cas plus graves reste à déterminer. Si du CBA a été administré préalablement, il est alors préférable d’opter pour un autre traitement pouvant être administré par voie parentérale, l’absorption du médicament pouvant alors être compromise.

La chlorpromazine a de son côté des effets antidopaminergiques, antimuscariniques et alpha-adrénergiques, mais est également un antagoniste des récepteurs 5-HT1A et 5-HT2A. Elle peut s’administrer tant par voie intramusculaire que par voie intraveineuse ou orale. Quoique certains rapports de cas mentionnent l’efficacité de ce médicament, la chlorpromazine est associée à des dystonies et à des cas d’hypotension nécessitant de l’hydratation intraveineuse, ce qui en fait un choix moins indiqué [3,5].

Pour ce qui est de l’olanzapine [36,37] et de la rispéridone, leur usage est rapporté dans la littérature scientifique, mais, paradoxalement, ces médicaments sont aussi la cause suspectée du syndrome sérotoninergique dans plusieurs rapports de cas [29,38–43]. Néanmoins, dans les cas décrits, l’olanzapine et la rispéridone étaient utilisées en concomitance avec des ISRS, ce qui peut être un facteur confondant [44]. Leur rôle dans la survenue du syndrome sérotoninergique reste alors controversé, mais il arrive que ces deux médicaments soient prescrits en clinique, en particulier l’olanzapine. Cette dernière a l’avantage de causer généralement moins d’effets indésirables anticholinergiques chez les patients et d’être plus accessible.

Conclusion

Bien que des mesures de prise en charge des toxicités sérotoninergiques existent et permettent de diminuer le risque de complications sérieuses, il est essentiel de miser d’abord sur la prévention du syndrome sérotoninergique. Cette prévention débute par l’éducation et par la sensibilisation des professionnels de la santé; ils doivent connaître les manifestations du syndrome sérotoninergique afin d’être en mesure de le reconnaître et d’intervenir rapidement, le cas échéant. Un des principaux défis des professionnels consiste à diagnostiquer ce syndrome, ses manifestations pouvant être confondues avec les effets indésirables intrinsèques des médicaments, notamment ceux de certains antidépresseurs. La prévention implique également la prudence lors de la prescription d’agents sérotoninergiques, surtout pour des patients plus âgés ou vulnérables, ou des patients qui prennent simultanément plusieurs médicaments (polypharmacie). Une augmentation graduelle de la dose des ISRS/IRSN est à privilégier, particulièrement chez les patients dont la fonction hépatique serait plus faible [5,6]. De plus, il est important de documenter les habitudes de consommation du patient et de lui enseigner à reconnaître les premières manifestations d’une toxicité sérotoninergique. Le patient sera alors plus à l’écoute des premiers symptômes et plus impliqué dans son traitement.

Remerciements

Les auteurs souhaitent exprimer leur gratitude envers madame Marie-France Demers, pharmacienne clinicienne à l’Institut universitaire en santé mentale de Québec et professeure adjointe à la Faculté de pharmacie de l’Université Laval, ainsi qu’à la docteure Maude St-Onge, directrice médicale du Centre antipoison du Québec, pour la révision du présent document ainsi que pour leurs précieux commentaires.

Toxiquiz

Question 1

Le syndrome sérotoninergique est caractérisé par :

A.  Une altération de l’état mental.

B.  Une hyperactivité autonomique.

C.  Des anomalies neuromusculaires.

D.  Toutes ces réponses.

Pour toute correspondance

Isabelle Bilodeau
Institut universitaire en santé mentale de Québec
Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux de la Capitale-Nationale
2601, chemin de la Canardière
Québec (Québec)  G1J 2G3
Courriel : [email protected]  

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Numéro complet (BIT)

Bulletin d'information toxicologique, Volume 34, Numéro 1, juin 2018