Prise en charge de la thérapie médicamenteuse chez la personne âgée fragile

Volume 32, Numéro 1

  • Audrée Elliott
    B. Pharm., M. Sc., Stagiaire en toxicologie clinique, Institut national de santé publique du Québec
  • Louise Mallet
    B. Pharm., Pharm. D., CGP, FESCP, Pharmacienne en gériatrie, CUSM, Professeure titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal
  • Pierre-André Dubé
    B. Pharm., Pharm. D., M. Sc., C. Clin. Tox., Pharmacien-toxicologue, Institut national de santé publique du Québec

Dernière modification: 

15 février 2018

Résumé

Les patients âgés fragiles sont souvent décrits comme des patients ayant de faibles réserves physiologiques et fonctionnelles qui se caractérisent par une vulnérabilité accrue aux facteurs de stress environnementaux. Cette vulnérabilité accroît ainsi le risque que de mauvais pronostics cliniques soient établis pour ces patients. Bien que la définition du concept de la fragilité soit toujours en élaboration, le clinicien se doit de connaître les particularités de cette population de patients afin de bien gérer sa pharmacothérapie. Malgré le peu d’études publiées sur le sujet, une revue de la littérature a permis de noter des changements pharmacocinétiques propres à cette population tels qu’une diminution de l’activité des estérases plasmatiques, une diminution de la glucuronidation hépatique de l’acétaminophène ainsi qu’une diminution de la clairance rénale de la gentamicine. L’impact clinique de ces changements pharmacocinétiques reste à être déterminé. Le jugement clinique des professionnels de la santé demeure primordial dans la prise en charge de cette population. Enfin, certains éléments clés favoriseront une prise en charge optimale tels que la collecte de données de base (poids, taille), l’obtention de certaines valeurs de laboratoire (créatinine et albumine sériques), l’estimation de la clairance de la créatinine adaptée à cette population ainsi que l’ajustement posologique subséquent.

Introduction

La proportion de patients âgés fragiles (PAF) chez la population âgée vivant en communauté varie beaucoup selon les études, mais elle serait d’environ 7 % à 32 %. De plus, il y aurait plus de femmes faisant partie de ce groupe(1). À l’heure actuelle, il n’existe pas de définition standard et unanime de la fragilité dans la littérature scientifique. La fragilité est fréquemment décrite comme étant un état de vulnérabilité accrue associé à une plus faible capacité de compensation devant les stress externes et environnementaux(2,3). Par exemple, un PAF pourrait expérimenter une détérioration importante de son état qui pourrait se manifester par une dépendance fonctionnelle après un stress mineur tel qu’une infection urinaire et, une fois ce stress passé, ce patient ne serait pas en mesure de retrouver son état fonctionnel de base(4). Les PAF oscillent donc souvent entre un état d’indépendance et un état de dépendance physique décrit comme une incapacité fonctionnelle(4). La fragilité serait la conséquence cumulative du déclin des réserves fonctionnelles relié à l’âge de plusieurs systèmes physiologiques. L’inflammation, quoique cela soit encore controversé, jouerait également un rôle majeur dans la physiopathologie de la fragilité(5). En effet, un état inflammatoire anormalement réactif aux stimuli et persistant durant une longue période après le retrait de ces stimuli ne permettrait pas aux PAF de répondre adéquatement au stress(4). Aussi, le développement de la sarcopénie serait une composante majeure de la fragilité. La sarcopénie consiste en une perte progressive des muscles squelettiques et donc de la force et de la puissance musculaires. Le processus inflammatoire ainsi qu’un cortisol chroniquement élevé seraient deux causes parmi plusieurs autres causes importantes pouvant provoquer le développement de la sarcopénie(4). Dans ce contexte, il n’est pas surprenant que les PAF présentent un risque accru de chutes, d’hospitalisations, de placement en centres d’hébergement de soins de longue durée, de morbidités et de mortalité(6,7). Cet état de choses explique pourquoi plusieurs auteurs prônent le repérage précoce de la fragilité(8).

Les deux principaux modèles décrits dans la littérature scientifique pour identifier les PAF sont le modèle phénotypique et le modèle d’accumulation des déficits. Le modèle phénotypique, conçu par Fried et collaborateurs, consiste en 5 variables : perte de poids non intentionnelle de 4,5 kg ou plus en un an, épuisement rapporté par le patient, faible force de préhension, lenteur à la marche mesurée sur une distance de 5 m et faible activité physique évaluée à l’aide d’un questionnaire. Les patients présentant 3 de ces variables ou plus sont considérés comme fragiles; ceux présentant 1 ou 2 variables, comme préfragiles et ceux n’en présentant aucune, comme non fragiles(6). Cette approche a été indépendamment validée. Par contre, lors de son élaboration, les patients souffrant de la maladie de Parkinson ou ayant un antécédent médical d’accident vasculaire cérébral, ou de troubles cognitifs ou dépressifs étaient exclus. Cette exclusion limite l’application du modèle à une proportion de patients potentiellement à risque d’être fragiles. De plus, ce modèle ne tient pas compte de l’état cognitif des patients et serait fortement influencé par une atteinte aiguë. Le second modèle, quant à lui, conceptualise la fragilité comme une accumulation de déficits et est communément nommé index de fragilité. Il a été élaboré à partir des données obtenues du Canadian Study of Health and Aging (CSHA). Ce genre d’index cumule les signes, les symptômes, les maladies et les invalidités du patient et aboutit en une proportion du total des déficits possibles. Par exemple, si un patient a 15 déficits sur 40 possibles, son index de fragilité sera de 0,37 (15/40). Une valeur supérieure à un index de 0,67 serait associée à une mortalité accrue(4). Selon cette méthode, plus le patient a de déficits, plus il est à risque d’être fragile(9). D’après certains auteurs, cet index serait avantageux comparativement au modèle phénotypique pour mieux distinguer les patients modérément fragiles de ceux qui sont extrêmement fragiles(4). De plus, Cullinan et collaborateurs ont publié récemment une étude montrant une corrélation significative entre le résultat de l’index de fragilité et la prise de médicaments potentiellement inappropriés et, ultimement, la survenue d’effets indésirables(10).

L’objectif de cette revue de la littérature est de répertorier les principaux changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez les PAF, et ce, afin de fournir aux cliniciens des outils pour limiter le développement d’effets indésirables chez cette catégorie particulière de patients âgés.

Méthodologie

En septembre 2015, une revue de la littérature scientifique a été effectuée à l’aide de la plateforme OVIDSP. Pour réaliser cette revue, les bases de données Embase, Premedline et Medline ont été interrogées pour la période s’échelonnant du 1er janvier 2000 au 1er septembre 2015. Les principaux mots clés utilisés lors de cette recherche sont : frail elderly, pharmacokenetics, pharmacodynamics et pharmaceutical preparations. Aussi, seuls les articles publiés en français ou anglais ont été retenus. En tout, 174 articles ont été répertoriés à l’aide de la stratégie de recherche initiale. Les articles non pertinents et rédigés dans des langues étrangères ont été exclus. Au besoin, la liste bibliographique des articles retenus a été vérifiée afin d’inclure d’autres articles. Aussi, toujours au besoin, des recherches spécifiques par médicament ont été effectuées, et des experts dans le domaine ont été consultés. Dans la présente revue, 27 articles sont présentés.

Résultats

Changements pharmacocinétiques

Peu d’informations concernant les changements pharmacocinétiques notés spécifiquement chez les PAF sont publiées dans la littérature scientifique. Le tableau 1 (voir le bulletin complet en version PDF) résume les changements pharmacocinétiques théoriques reliés à l’âge ainsi qu’à la fragilité et l’impact clinique attendu. 

Les principaux changements pharmacocinétiques propres aux PAF relevés dans la littérature proviennent des études décrites ci-dessous.

Une étude datant de 1989 conduite par Williams et collaborateurs avait comme objectif d’évaluer l’influence de l’âge et de la fragilité sur l’activité des estérases plasmatiques qui hydrolysent l’acide acétylsalicylique en salicylate(11). Les 3 groupes étudiés comprenaient des patients plus jeunes ayant un âge moyen de 24 ans (18 à 36 ans; n =30), des patients âgés en santé ayant un âge moyen de 73 ans (63 à 87 ans; n = 37) et des PAF hospitalisés ayant un âge moyen de 79 ans (59 à 91 ans; n = 43). Les patients identifiés comme étant fragiles souffraient d’une maladie chronique telle qu’une atteinte cérébrovasculaire, une insuffisance cardiaque ou une arthrite rhumatoïde nécessitant une hospitalisation. Aucun des participants ne prenait de médicaments pouvant affecter la concentration des estérases plasmatiques d’après les auteurs. L’activité des estérases plasmatiques était déterminée par spectrométrie. Selon les résultats des concentrations plasmatiques, l’activité des estérases serait significativement plus basse chez les PAF (78,9 nmol de salicylates formés/ml plasma/min) par rapport à celle des patients plus jeunes (107 nmol de salicylates formés/ml plasma/min) et des patients âgés en santé (108 nmol de salicylates formés/ml plasma/min) (p<0,01). Ce résultat corrélerait avec une concentration sanguine d’albumine significativement plus basse (37,3 UI/L) détectée chez ce même groupe par rapport à celle détectée chez les patients plus jeunes (47,0 UI/L ; r=0,41, p < 0,005). L’impact clinique découlant de la diminution de l’activité des estérases plasmatiques chez les PAF n’est cependant pas décrit dans cet article.

Wynne et collaborateurs ont étudié en 1990 l’association de l’âge et de la fragilité avec la conjugaison hépatique de l’acétaminophène(12). En tout, 47 patients ont été recrutés, dont 19 patients plus jeunes (moyenne d’âge de 26 ans), 20 patients âgés en santé (moyenne d’âge de 73 ans) et 8 PAF hospitalisés (moyenne d’âge de 82 ans). Les patients fragiles étaient des patients hospitalisés pour une atteinte cérébrovasculaire ou pour une maladie musculosquelettique. Aucun des participants de cette étude ne recevait d’autres médicaments susceptibles d’affecter la glucuronidation ou la sulfatation hépatique. Toutefois, chaque patient recevait une dose unique de 500 mg d’acétaminophène par voie intraveineuse. La clairance hépatique, ajustée pour le volume hépatique, était significativement plus faible chez les PAF (157 ±17 ml/min/L foie) que chez les patients plus jeunes (251 ± 13 ml/min/L foie) et les patients âgés en santé (234 ± 18 ml/min/L foie) (p < 0,01). La plus faible clairance hépatique de l’acétaminophène chez les PAF n’était donc pas seulement expliquée par une diminution du volume hépatique, mais aussi par une diminution de sa fonction hépatique. En effet, la clairance urinaire du métabolite glucuronidé, ajustée pour le volume hépatique, était significativement plus basse chez les PAF (67 ± 10 ml/min/L foie) comparativement aux patients plus jeunes (134 ± 10 ml/min/L foie) et aux patients âgés en santé (128 ± 11 ml/min/L foie) (p < 0,01). Quant à la clairance urinaire du métabolite sulfaté, ajustée pour le volume hépatique, elle ne différait pas significativement entre les groupes.

Les mêmes auteurs ont étudié en 1993 l’association de l’âge et de la fragilité avec la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du métoclopramide(13). En tout, 18 patients divisés également en 3 groupes, le groupe de patients plus jeunes ayant de 21 à 24 ans (n = 6), le groupe de patients âgés en santé ayant de 69 à 74 ans (n = 6) et le groupe de PAF ayant de 69 à 88 ans (n = 6) ont participé à l’étude. Les patients fragiles étaient des patients hospitalisés comme cela est indiqué dans leur étude précédente. Aucun des participants de cette étude ne recevait d’autres médicaments susceptibles d’affecter la glucuronidation ou la sulfatation hépatique. Les sujets recevaient en tout 2 doses de 10 mg de métoclopramide, soit par voie intraveineuse, soit par voie orale. Chaque dose était administrée à au moins une semaine d’intervalle. Le niveau de sédation était rapporté à l’aide d’une échelle visuelle analogue, allant de très éveillé à presque endormi, ainsi que l’état de contentement des patients, allant de content à extrêmement mécontent. Cependant, aucun détail n’était donné sur ce qui pouvait rendre les patients contents ou mécontents. La clairance systémique du métoclopramide, ajustée pour le volume hépatique, était significativement plus faible chez le groupe des PAF (248 ± 121,6 ml/min/L foie) par rapport au groupe de patients plus jeunes (495 ± 156,6 ml/min/L foie) (p < 0,05). La clairance chez les PAF était également plus faible par rapport au groupe de patients âgés en santé (358,3 ± 300 ml/min/L foie), mais la différence n’était pas significative. Le pourcentage de la dose recueillie dans l’urine, sous forme de métabolites sulfatés ou glucuronidés et de molécule mère, était significativement plus bas chez les PAF à la suite de l’administration intraveineuse – IV (23,4 ± 13,1 %) et de la prise orale – PO (21,8 ± 11,3 %) par rapport aux patients plus jeunes (IV : 51,0 ± 8,7 %; PO : 46,2 ± 9,0 %; p < 0,01), ce qui corrobore ainsi une clairance hépatique et rénale plus faible (57,7 ± 15,6 ml/min/1,73 m2) chez ce groupe. Le pourcentage du métabolite sulfaté trouvé dans l’urine était considérablement plus bas chez le groupe de PAF à la suite de l’administration IV (11,6 ± 5,2 %) et de la prise PO (22,5 ± 20,7 %) par rapport au groupe des jeunes (IV : 29,5 ± 4,9 %; PO : 28,8 ± 9,5 %) et celui des patients âgés en santé (IV : 31,3 ± 12,0 %; PO : 31,7 ± 17,0 %); ce résultat n’était cependant pas significatif. Il n’existait pas de différence significative entre le pourcentage du métabolite glucuronidé récupéré dans l’urine des 3 groupes. Il se peut que le petit nombre d’échantillons n’ait pas permis de détecter une différence significative. Les PAF auraient expérimenté une sédation significativement plus importante (p < 0,05) que les deux autres groupes 2 heures après l’administration de la dose intraveineuse. Moins de sédation était notée à la suite de la prise orale de métoclopramide par les 3 groupes. Trois des patients plus jeunes ont exprimé leur mécontentement suivant l’administration de la dose orale et intraveineuse. Les auteurs rapportent qu’aucun patient âgé frêle ou en santé n’aurait souffert d’akathisie.

L’étude de Schwartz, effectuée en 2006, portait sur l’effet de l’âge et de la fragilité sur les résultats de l’Erythromycin Breath Test – ERBT(14). L’ERBT est une méthode utilisée pour mesurer la clairance hépatique associée au métabolisme oxydatif du CYP3A et du transport des glycoprotéines P. En tout, 60 patients ont participé à l’étude, soit 27 PAF ayant un âge moyen de 86 ans et 33 patients non fragiles ayant un âge moyen de 79 ans. La fragilité était déterminée à l’aide du modèle phénotypique de Fried. Le poids moyen des patients fragiles était de 66 ± 17,4 kg, tandis qu’il était de 78,5 ± 14,5 kg pour le groupe de patients non fragiles. Les résultats de l’ERBT étaient significativement plus rapides chez les PAF (3,58 ± 1,2 % 14C excrété/h) que chez les patients non fragiles (2,81 ± 1,06 % 14C excrété/h) (p = 0,01). Par contre, lorsque les patients prenant des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A étaient retirés de l’analyse, la différence entre les PAF et les patients non fragiles n’était plus significative (3,26 ± 1,0 % 14C excrété/h comparativement à 2,79 ± 1,1 % 14C excrété/h) (p = 0,13). Le métabolisme oxydatif et le transport des glycoprotéines P des PAF n’étaient donc pas ralentis par rapport aux patients non fragiles. Toutefois, l’érythromycine n’est pas un substrat pur du CYP3A, en plus d’être un substrat des glycoprotéines P, ce qui signifie que l’ERBT ne donne pas une estimation précise d’une activité enzymatique spécifique.

L’étude observationnelle de Hilmer et collaborateurs réalisée en 2011 avait comme objectifs de déterminer si la fragilité avait un impact sur la pharmacocinétique de la gentamicine et d’évaluer quelle équation serait à préconiser pour calculer la fonction rénale et le poids chez cette population(15). Les 31 patients de la cohorte avaient 65 ans et plus et recevaient tous une dose de gentamicine intraveineuse en prophylaxie d’une chirurgie urinaire. Quatorze d’entre eux étaient des PAF (âge moyen de 80,4 ans), et dix-sept étaient des patients considérés comme non fragiles (âge moyen de 74,2 ans). Les PAF étaient identifiés à l’aide du Reported Edmonton Frail Scale. Les PAF étaient significativement plus vieux que les patients non fragiles (p < 0,05), et il n’y avait pas de différence significative concernant la créatinine sérique de base et le taux de filtration glomérulaire (eGFR) de base entre les 2 groupes de patients. Les résultats montrent que la clairance de la gentamicine était significativement plus faible chez les PAF (46,6 ± 10,7 ml/min) comparativement aux patients non frêles (58,2 ± 12,4 ml/min) (p = 0,01), tandis que le volume de distribution ne différait pas de façon significative entre les groupes (14,8 ± 1,4 L c. 15,2 ± 2,2 L) (p = 0,56). La clairance rénale de la gentamicine était la mieux estimée lors de l’utilisation de la formule de Cockcroft-Gault avec le poids idéal pour les 2 groupes de patients (PAF : r = 0,87; non fragiles : r = 0,62). L’équation Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) et la formule de Cockcroft-Gault utilisant le poids réel surestimaient la clairance, tandis que celle-ci était sous-estimée lorsque le poids maigre était utilisé dans la formule de Cockroft-Gault. Par ailleurs, le poids maigre serait le poids à utiliser pour le calcul du volume de distribution, car celui-ci avait le meilleur coefficient de corrélation (frêles : r = 0,72; non frêles : r = 0,71). La petite cohorte de cette étude était constituée majoritairement d’hommes hospitalisés pour une chirurgie urologique. Les patients n’étaient donc pas gravement malades, c’est-à-dire qu’ils n’étaient pas atteints de conditions aiguës, telle une sepsie, pouvant affecter les paramètres pharmacocinétiques (augmentation du volume de distribution). Dans le même ordre d’idées, Johnston et collaborateurs ont, en 2014, également étudié l’effet de la fragilité sur la filtration glomérulaire de la gentamicine. Ils ont mis en commun les résultats de deux études prospectives observationnelles, dont l’étude de Hilmer et collaborateurs décrite précédemment (n = 31) ainsi qu’une étude portant sur l’utilisation de la gentamicine à une dose moyenne de 2,7 mg/kg pour le traitement empirique d’une sepsie – n = 8(16). Une modélisation de pharmacocinétique populationnelle était ensuite réalisée à l’aide du logiciel NONMEM. La clairance rénale de la gentamicine était plus faible de 12 % chez les PAF par rapport aux patients non fragiles même après avoir contrôlé les facteurs tels que la fonction rénale et le poids. Selon les auteurs, le poids maigre était le poids à préconiser pour le calcul de la fonction rénale et celui du volume de distribution.

Finalement, Mitchell et collaborateurs ont tenté de décrire l’effet du vieillissement et de la fragilité sur l’innocuité de la prise d’acétaminophène à dose thérapeutique(17). Cette étude observationnelle, menée auprès de 71 patients, compare la concentration plasmatique d’alanine aminotransférase (ALT) et d’acétaminophène après 5 jours de consommation, à raison de 3 à 4 g d’acétaminophène par jour chez de patients plus jeunes hospitalisés (18-55 ans), âgés en santé (> 70 ans), PAF (> 70 ans) et chez un groupe témoin n’ayant pas été exposé à l’acétaminophène. Les PAF étaient identifiés à l’aide du Reported Edmonton Frail Scale, et il n’y avait pas de différence significative dans la prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques entre les 3 groupes de patients. Une valeur d’ALT supérieure à 40 UI/L était considérée comme au-dessus de la limite supérieure normale. Les résultats de cette étude montrent que les PAF (p = 0,004) ainsi que les patients âgés en santé (p = 0,007) avaient une concentration plasmatique moyenne d’acétaminophène significativement plus élevée que les patients plus jeunes après 5 jours. En effet, la concentration plasmatique moyenne d’acétaminophène était inférieure à 50 mcmol/L chez les patients plus jeunes ayant reçu une dose quotidienne moyenne de 4 g d’acétaminophène, tandis que la concentration plasmatique moyenne d’acétaminophène était d’environ 100 mcmol/L pour les PAF et les patients âgés en santé. Les PAF recevaient une dose journalière moyenne d’acétaminophène d’environ 3 g, et les patients âgés en santé, d’environ 4 g. Les PAF recevaient donc une dose significativement plus faible que les patients plus jeunes (p < 0,005) et les patients âgés en santé (p < 0,05). Ces concentrations plasmatiques plus élevées n’auraient cependant pas entraîné d’augmentation significative des valeurs d’ALT. En effet, chez le groupe de PAF, les valeurs d’ALT sont restées dans les valeurs normales pendant toute la durée de l’étude. 

Changements pharmacodynamiques

Même si aucune étude n’a spécifiquement ciblé la population âgée fragile, il serait judicieux en tant que clinicien de considérer les changements pharmacodynamiques reliés à l’âge, comme ceux décrits subséquemment, également applicables à cette population.

Selon certains auteurs, les personnes âgées auraient une sensibilité accrue à la warfarine. L’étude prospective réalisée par Routledge et collaborateurs en 1979 avait comme objectif d’évaluer l’impact de l’âge, du poids et du sexe sur les doses de warfarine nécessaires à l’atteinte d’un ratio normalisé international (RNI) dans la cible thérapeutique(18). En tout, 228 patients recevant un traitement à la warfarine en milieu ambulatoire ont participé à l’étude. Les résultats montrent une diminution progressive des doses nécessaires avec l’âge pour obtenir un RNI thérapeutique. En effet, les patients âgés de 35 ans et moins recevaient en moyenne une dose quotidienne de warfarine de 8,1 ± 0,7 mg, tandis que les patients âgés de 75 ans et plus recevaient en moyenne une dose quotidienne de 3,7 ± 0,7 mg. Lors de l’analyse de régression linéaire, l’âge expliquait environ 10 % de la variation des doses de warfarine (p < 0,001). Il faut toutefois noter que la régression linéaire multivariée ne comprenait que 3 variables, l’âge, le poids et le ratio de prothrombine. D’autres facteurs potentiellement confondants, tel l’effet de l’alimentation, n’étaient pas pris en compte.

L’étude prospective de Wynne et collaborateurs réalisée en 1996 avait également comme objectif d’évaluer l’impact de l’âge sur les doses de warfarine requises pour atteindre un RNI thérapeutique(19). En tout, 104 patients traités avec de la warfarine, avec un RNI dans les valeurs thérapeutiques durant un temps médian de 10 ans (6 à 24 ans), ont été inclus dans l’étude. Une diminution significative des doses requises de warfarine en fonction du temps était observée, et la différence de dosage était significativement corrélée avec la différence d’âge (p < 0,01, r = 0,25). Selon cette étude, une chute de 21 % des besoins en warfarine aurait été observée sur une période de 15 ans. La cause précise de cette sensibilité accrue à la warfarine est encore inconnue. Cependant, plusieurs facteurs potentiellement confondants pouvant affecter les besoins en warfarine, tels la concentration plasmatique d’albumine, la consommation d’aliments riches en vitamine K, la prise de médication concomitante et le risque d’interactions médicamenteuses, n’ont pas été évalués dans ces études.

Greenblatt et collaborateurs, en 1977, stipulaient qu’à une même concentration plasmatique de benzodiazépines, la réponse pharmacodynamique des patients âgés était supérieure à celle des patients plus jeunes(20). Bien qu’il soit difficile de prouver cette hypothèse à l’aide d’études in vivo, quelques études sur le diazépam et le nitrazépam suggèrent une dépression accrue du système nerveux central chez les personnes âgées(21,22). Jacobs et collaborateurs ont également tenté quelques années plus tard de démontrer l’effet de l’âge sur la sensibilité au midazolam(23). Trente-neuf patients ayant de 39 à 77 ans, admis à l’hôpital pour un pontage, ont participé à l’étude. Ils recevaient tous une perfusion continue intraveineuse de midazolam durant 10 minutes. Les patients étaient randomisés aléatoirement dans des groupes différents à recevoir un débit précis afin d’atteindre une concentration sanguine de 50, de 100, de 150 ou de 200 ng/ml de midazolam. Des échantillons de sang étaient collectés à différents moments et, après 10 minutes, un clinicien ne sachant pas quelle dose de midazolam avait été administrée déterminait si le patient répondait ou non aux commandes verbales. Les résultats de l’étude montraient que l’âge augmentait bel et bien la sensibilité au midazolam. En effet, la concentration plasmatique à partir de laquelle 50 % des patients ne répondaient plus aux commandes verbales (EC50) était de 595 ng/ml chez les patients de 40 ans et de 135 ng/ml chez les patients de 80 ans (p = 0,034).

Avec l’âge, d’après des études animales, la densité des récepteurs opioïdes diminuerait et leur affinité aux opioïdes augmenterait(24-26). Ceci pourrait expliquer la sensibilité accrue des personnes âgées aux opioïdes, toutefois aucune étude chez l’humain n’a été réalisée à ce sujet.

D’ailleurs, une plus faible réponse du cœur à la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques entraînerait une moins grande contractilité. De plus, une augmentation du tonus sympathique engendrerait une diminution de la sensibilité des récepteurs bêta adrénergiques et, donc, une diminution de la réponse lors de la stimulation de ces récepteurs(27,28).

Discussion

Le concept de fragilité n’étant pas décrit de manière unanime dans la littérature scientifique, il existe une identification variée de cette population dans les études selon l’index ou la définition utilisés. Par exemple, l’étude de Williams et collaborateurs décrite plus haut définit les PAF comme étant des patients ayant une maladie chronique telle qu’une atteinte cérébrovasculaire, une insuffisance cardiaque ou une arthrite rhumatoïde nécessitant une hospitalisation. Cette définition de la fragilité est bien loin du concept de fragilité décrit par Fried(6). À son avis, ce sont des patients malades, mais pas nécessairement fragiles. Cette incapacité à cerner la population étudiée de façon universelle rend la généralisation des résultats difficile, voire impossible. De plus, peu d’études ont été réalisées sur le sujet. Moins d’une dizaine d’études ont noté des changements pharmacocinétiques propres à cette population, tandis qu’aucune étude à l’heure actuelle ne s’est penchée sur les changements pharmacodynamiques. Les études sont de petite taille, ce qui peut expliquer pourquoi une différence significative n’a pu être observée entre les PAF et les patients âgés non fragiles pour ce qui est du volume de distribution de la gentamicine et des concentrations plasmatiques d’ALT suivant la prise d’acétaminophène. Également, une augmentation de la variabilité interindividuelle reliée à l’âge(29) ainsi que la courte durée des études effectuées (ex : évaluation de l’innocuité de l’acétaminophène chez les patients fragiles après seulement 5 jours de traitement par Mitchell et collaborateurs(17)) rendent aussi peu probable la détection d’une différence significative. Néanmoins, ces études ont permis de constater des changements pharmacocinétiques potentiellement propres à cette population, telles une diminution de l’activité des estérases plasmatiques, une diminution de la clairance rénale de la gentamicine ainsi qu’une diminution de la glucuronidation hépatique de l’acétaminophène. Maintenant que certains changements pharmacocinétiques potentiellement associés à la fragilité ont été notés, la prochaine étape consisterait à déterminer les impacts cliniques de ces changements. Il serait intéressant de développer et de mettre en application des mécanismes de surveillance, tel celui récemment proposé par Cullinan et collaborateurs(10), permettant de prévenir la survenue de complications reliées aux médicaments potentiellement néfastes chez cette population. L’information obtenue permettrait d’améliorer le bon usage des médicaments chez cette catégorie de patients. Ceci étant dit, une standardisation de la définition de la fragilité est a priori nécessaire.

Comment les professionnels de la santé peuvent-ils appliquer ces notions dans la pratique? Certes, ils se doivent d’appliquer les grands principes d’évaluation de la pharmacothérapie en gériatrie, mais il importe qu’ils prennent en considération certaines particularités des patients fragiles(30).

Tout d’abord, pour les aider dans l’application de ces notions, plusieurs outils permettant l’identification des patients âgés fragiles sont disponibles. Vous est proposé dans cet article le Frailty Assesment for Care-Planning Tool (par Path Clinic), un exemple d’index basé sur le modèle d’accumulation des déficits fréquemment utilisé par les cliniciens. Comme divers autres outils existent, les professionnels de la santé peuvent donc se servir de celui que l’hôpital où ils pratiquent préconise.

En ce qui concerne l’évaluation des médicaments chez les patients âgés fragiles, la collecte de données doit systématiquement inclure les données suivantes :

  • Le poids : Il est important d’obtenir un poids récent, c’est-à-dire celui pris dans les 6 derniers mois. Demander au patient son poids ainsi que la date de la dernière pesée. Si le patient ne peut fournir son poids actuel ou que la dernière pesée remonte à plus de 6 mois, demander au patient de se peser ou bien faire peser le patient. Un poids doit être noté dans les dossiers des PAF qu’ils soient en milieu communautaire ou hospitalier comme les patients pédiatriques.
  • La taille : On peut soit demander au patient quelle est sa taille, soit la mesurer à l’aide d’un galon à mesurer.
  • Une créatinine sérique : Chez les patients de faible poids qui ont une masse musculaire faible, les valeurs de créatinine sérique sont souvent sous les valeurs de la normale. Afin d’estimer une clairance de la créatinine, il est donc suggéré d’utiliser dans la formule une valeur de créatinine sérique faisant partie des valeurs normales pour estimer la clairance à la créatinine. Dans le cas contraire, une surestimation de la clairance de la créatinine est notée. De plus, il faut toujours comparer la créatinine sérique aux valeurs de base de la personne évaluée. Par exemple, chez une personne âgée ayant une créatinine sérique de base de 45 mcmol/L, une augmentation de la créatinine sérique à 90 mcmol/L peut indiquer une insuffisance rénale aiguë.
  • L’albumine sérique : Chez les patients dénutris ou aux prises avec certaines pathologies inflammatoires, une diminution de l’albumine sérique est notée. Cette diminution entraîne une diminution de la fixation des médicaments à l’albumine. Ceci est observé pour les médicaments fortement liés à plus de 90 % à l’albumine, par exemple l’acide valproïque, la warfarine et la phénytoïne. La fraction libre des médicaments étant plus importante, les patients peuvent présenter des effets indésirables ou toxiques.
  • Les ajustements posologiques : Il faut être attentif aux posologies des médicaments en lien avec la fonction rénale. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est de moins de 60 ml/min, il faut systématiquement revoir les posologies prescrites et les ajuster en fonction de cette clairance.
  • Le métabolisme hépatique : En plus de la diminution des réactions de biotransformation de la phase I avec l’âge, des modifications dans les réactions de la phase II sont notées chez les PAF comme cela est mentionné dans le présent article. Or, les conséquences cliniques chez les PAF ne sont pas encore bien définies. Toutefois, des études sont en cours chez cette population.

La collecte de données peut être effectuée auprès du patient ou de la famille. Le Dossier Santé Québec (DSQ) demeure cependant un outil intéressant pour les professionnels de la santé qui peuvent consulter les données de laboratoire, par exemple sur la créatinine sérique et l’albumine. De plus, depuis l’entrée en vigueur du projet de loi no 41, le pharmacien communautaire peut demander des tests de laboratoire afin de s’assurer de l’efficacité et de l’innocuité des médicaments. Il peut de cette façon contribuer, avec les autres professionnels de la santé, au suivi étroit des patients.

Les syndromes gériatriques – entre autres les chutes, le delirium, l’hypotension orthostatique, les étourdissements et l’anorexie – sont souvent présents chez les patients dits fragiles. Il faut donc être vigilant et déterminer quels médicaments peuvent être associés à ces syndromes. Une revue de la médication et, au besoin, une déprescription s’imposent chez ces patients. Dans ce processus d’évaluation de la pharmacothérapie du patient, il faut considérer : les objectifs thérapeutiques du traitement, l’espérance de vie du patient, le temps nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique (time to benefit), l’estimation de l’ampleur de l’effet du traitement comparativement aux risques, la volonté du patient et de la famille, ainsi que l’adhésion au traitement(31). À la suite de l’évaluation de la pharmacothérapie, une décision est prise quant au fait de continuer la médication ou de l’arrêter. Cette évaluation devrait idéalement être effectuée tous les 6 mois.

Conclusion

La fragilité chez la personne âgée, souvent décrite comme un état de vulnérabilité accrue dans la littérature scientifique, est associée à de mauvais pronostics cliniques, tel un risque accru de chutes, d’hospitalisations et de mortalité(6,7). Il est donc essentiel en tant que clinicien de savoir identifier cette catégorie de patients et de connaître ses particularités pharmacocinétiques et pharmacodynamiques afin d’éviter des effets indésirables potentiels associés aux médicaments. Le présent article fait état des changements pharmacocinétiques potentiellement propres à cette population, telles une diminution de la fonction rénale, une diminution de l’activité des estérases plasmatiques ainsi qu’une diminution du métabolisme hépatique de phase II. Les changements pharmacodynamiques propres à cette population n’ont pas été étudiés à l’heure actuelle, néanmoins des études sont présentement en cours. Malgré le manque d’informations dans la littérature scientifique sur l’impact clinique réel de ces changements, plusieurs réflexes cliniques peuvent être mis en application et sont détaillés dans cet article. Une collecte de données exhaustive (poids à jour, taille), une estimation adéquate de la fonction rénale à l’aide de la créatinine sérique, une consultation des données de laboratoire (ex : albumine) ainsi qu’une analyse complète de la médication tous les 6 mois sont tous des éléments essentiels à considérer chez ces patients. La considération de ces éléments permet aux professionnels de la santé de gérer adéquatement la pharmacothérapie de ces patients et de diminuer ainsi au maximum le risque d’apparition d’effets indésirables.

Remerciements

Les auteurs souhaitent exprimer leur gratitude envers la Dre Caroline Sirois, pharmacienne-épidémiologiste au Centre d’excellence sur le vieillissement de Québec et professeure à l’Université du Québec à Rimouski (campus de Lévis), et le Dr Tamàs Fülöp, gériatre et chercheur au Centre de recherche sur le vieillissement du CSSS-IUGS et professeur titulaire à l’Université de Sherbrooke, pour la révision du présent document ainsi que pour leurs précieux commentaires.

Toxiquiz

Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai?

A. Le modèle phénotypique, élaboré par Fried et collaborateurs en 2001, est à l’heure actuelle le modèle utilisé unanimement dans la littérature scientifique ainsi que par les cliniciens pour identifier les patients âgés fragiles.

B. Plusieurs changements pharmacodynamiques propres aux patients âgés fragiles ont été notés dans la littérature scientifique.

C. Il est suggéré de mettre une valeur de créatinine sérique faisant partie des valeurs normales dans la formule pour estimer la clairance à la créatinine chez les patients âgés fragiles afin d’éviter une surestimation de celle-ci.

D. Les conséquences cliniques, résultant des changements pharmacocinétiques propres aux patients âgés fragiles notés dans le présent article, sont connues et bien décrites dans la littérature scientifique.

* Vous voulez connaître la réponse? Voir la section Réponses dans le bulletin en version PDF.

Pour toute correspondance

Pierre-André Dubé
Institut national de santé publique du Québec
945, avenue Wolfe, 4e étage
Québec (Québec)  G1V 5B3
Téléphone : 418 650-5115, poste 4647
Télécopieur : 418 654-2148
Courriel : toxicologie.clinique@inspq.qc.ca

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Le Bulletin d’information toxicologique (BIT) est une publication conjointe de l’équipe de toxicologie clinique de l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ) et du Centre antipoison du Québec (CAPQ). La reproduction est autorisée à condition d'en mentionner la source. Toute utilisation à des fins commerciales ou publicitaires est cependant strictement interdite. Les articles publiés dans ce bulletin d'information n'engagent que la responsabilité de leurs auteurs et non celle de l'INSPQ ou du CAPQ.

ISSN : 1927-0801