Vers l’émergence d’intoxications aiguës par la colchicine?

Volume 31, Numéro 4

  • Monique Dorval
    B. Sc. inf., CSPI, Infirmière clinicienne, Centre antipoison du Québec
  • Olivier Jacques-Gagnon
    B. Sc. inf., CSPI, Infirmier clinicien, Centre antipoison du Québec

Dernière modification: 

15 février 2018

Résumé

Deux récents cas de décès répertoriés par le Centre antipoison du Québec suivant l’ingestion volontaire de colchicine soulèvent des questions quant aux dangers reliés à la plus grande disponibilité de cette molécule. En effet, la quantité de comprimés remis au patient est souvent suffisante pour causer la mort lorsqu’elle est ingérée en une seule fois. La publication cette année d’une méta-analyse soulignant l’efficacité de la colchicine dans le traitement de la péricardite fait craindre une augmentation de l’incidence des cas d’intoxication aiguë par cet alcaloïde. Le but de cet article est de résumer les éléments importants reliés à la toxicité de la colchicine tout en sensibilisant les médecins et les pharmaciens à la possibilité de limiter la disponibilité de cette molécule à domicile.

Introduction

La colchicine est un alcaloïde extrait de deux plantes de la famille des liliacées, le colchique d’automne (Colchicum autumnale) et le lis glorieux (Gloriosa superba), ayant plusieurs propriétés curatives, dont des effets anti-inflammatoires reconnus comme étant bénéfiques depuis des siècles pour soulager les patients atteints de goutte et pour traiter la fièvre méditerranéenne familiale(1,2). Des études récentes montrent l’efficacité de la colchicine dans le traitement de la péricardite et la prévention des récidives de cette affection(3,4,5). D’autres études cliniques examinent le rôle de la colchicine dans le traitement d’autres maladies cardiovasculaires comme la fibrillation auriculaire ou la maladie coronarienne athérosclérotique(6,7). Avec l’augmentation du nombre de prescriptions aux fins de divers usages, la plus grande disponibilité de ce médicament à index thérapeutique étroit risque d’augmenter le nombre d’intoxications aiguës y étant associées. Les statistiques des appels reçus par le Centre antipoison du Québec (CAPQ) montrent d’ailleurs une incidence à la hausse de ces expositions(8). Cela est d’autant plus inquiétant étant donné qu’aucune intervention n’est efficace pour prévenir ou diminuer la toxicité, mis à part une décontamination gastro-intestinale précoce. Deux récents cas de décès suivant l’ingestion volontaire de colchicine ont éveillé l’attention de l’équipe du CAPQ en ce qui a trait à cette molécule.

Description de cas

Cas 1

Un homme de 20 ans pesant 70 kg, qui prend de l’aripiprazole pour des problèmes de santé mentale et qui est traité depuis 3 jours pour une péricardite, est retrouvé avec une bouteille vide ayant contenu 60 comprimés de colchicine de 0,6 mg, soit un total de 0,5 mg/kg (heure d’ingestion inconnue). À son arrivée à l’urgence vers 5 h 30, il est conscient et orienté, mais devient agité lorsque l’équipe médicale lui offre à boire du charbon de bois activé (CBA). Ses signes vitaux sont les suivants : une pression artérielle de 160/100 mm Hg, une fréquence cardiaque de 106 battements par minute (bpm), une saturation en oxygène de 100 % à l’air ambiant et une température buccale de 36,7 °C. Aucun signe digestif n’est observé initialement.

Le patient est intubé en vue de commencer la décontamination par tube nasogastrique vers 6 h. Des doses répétées de 25 g de CBA sont administrées toutes les 2 heures jusqu’à l’évacuation de selles noires. Initialement, les résultats d’analyses tels que le gaz veineux, les lactates, les électrolytes, la créatinine, les transaminases et la formule sanguine complète sont tous normaux. Le bilan toxicologique démontre que les dosages plasmatiques de l’acétaminophène, des salicylés et de l’éthanol sont non détectables de même que les drogues de rue dans le dépistage urinaire.

La nuit suivante, une acidose métabolique est mise en évidence au gaz veineux (pH : 7,31; pCO2 : 29,7; HCO3- : 14,2; lactates : 3); conséquemment, une perfusion intraveineuse de bicarbonates est administrée. En présence d’une température rectale de 38,6 °C et d’une leucocytose de 11,9 (4,9 à l’arrivée), un bilan septique est demandé et le patient commence à recevoir de la pipéracilline/tazobactam. L’évacuation de selles noires met fin à l’administration de CBA.

Au deuxième jour d’admission, le patient développe une instabilité hémodynamique nécessitant une perfusion intraveineuse continue de noradrénaline. Une échographie transthoracique montre une détérioration de la fonction cardiaque sans modification à l’électrocardiogramme. Les lactates sont augmentés à 5,6 mmol/L et la créatinine à 213 mcmol/L.

Le lendemain, le patient a une fréquence cardiaque de 50 bpm (avec flutter) et une pression artérielle systolique de 100 mm Hg avec administration de noradrénaline et de vasopressine, présente un œdème pulmonaire et a une température de 39,4 °C. Ses résultats du matin sont les suivants : pH 7,21; pCO2 57,2; HCO3- 21,1; lactates 5,1; leucocytes 2,10 X 109/L; hémoglobine 136 g/L; plaquettes 48 x 109/L; RNI 2,58; créatinine 245; ALT 131 U/L et phosphatase alcaline 234 U/L.

Au cinquième jour, puisque la pancytopénie progresse et que le patient est désormais neutropénique, du filgrastim est ajouté à l’arsenal thérapeutique (voir la figure 1 dans le bulletin en version PDF). Le jour suivant, une thérapie de remplacement rénal continue est entreprise en raison d’une insuffisance rénale exacerbée par une rhabdomyolyse (créatine kinase à 56 000). Au septième jour d’admission, le patient développe une fibrillation auriculaire instable dans un contexte d’insuffisance respiratoire hypoxémique progressive (FiO2 60 %; PEEP 10). L’équipe médicale doit ainsi cardioverser le patient. De surcroît, deux unités de sang et cinq concentrés plaquettaires sont administrés.

Au neuvième jour d’admission, l’état du patient se détériore davantage. Une tomodensitométrie cérébrale montre de multiples petits sites de saignement; cette situation contre-indique l’utilisation de la circulation extracorporelle. Le patient est également trop instable pour être transporté vers un centre hospitalier où cette thérapie invasive est offerte. Il est cardioversé à trois autres reprises pour des épisodes de fibrillation auriculaire rapide et continue de recevoir d’importantes doses de vasopresseurs et d’inotropes. Le patient demeure hypoxémique (SaO2 de 85 %) malgré une FiO2 à 100 % et un PEEP à 15. Son abdomen est distendu, sans présence de péristaltisme. La thérapie de remplacement rénal continue est en cours, le patient est maintenant anurique.

Le décès du patient est constaté par l’équipe traitante au onzième jour d’admission.

Cas 2

Un cas probable d’intoxication par la colchicine s’est produit en mai 2015. Une patiente – qui aurait ingéré 20 comprimés d’un mélange d’aripiprazole, de citalopram, de venlafaxine, d’atorvastatine, d’ibuprofène, de lévothyroxine, de pantoprazole, de ramipril et d’éthanol – s’est présentée dans un centre hospitalier. Le conjoint de la patiente a admis plus de 36 heures plus tard qu’elle avait peut-être ingéré sa colchicine. Elle a développé une défaillance multisystémique sans qu’on puisse confirmer l’exposition.

Discussion

L’activité anti-inflammatoire de la colchicine serait due à l’inhibition de la formation des microtubules, éléments constituants du cytosquelette. Cette armature de tubes flexibles et mobiles joue un rôle essentiel dans la division cellulaire, l’exocytose et la motilité des neutrophiles en particulier. En bloquant la polymérisation des chaînes de tubuline, la colchicine empêche plusieurs processus cellulaires comme la phagocytose ainsi que la migration des leucocytes et des macrophages(7). L’omniprésence des microtubules dans toutes les cellules du corps humain représente autant de cibles pour l’action de la colchicine et explique de ce fait l’atteinte multisystémique de cette intoxication(2).

Aux indications thérapeutiques inscrites dans la monographie de la colchicine s’ajoutent le traitement et la prévention de la péricardite et des récidives de cette affection comme le soutiennent plusieurs études randomisées publiées de 2002 à 2014(3,4,5,6,9). Dans une méta-analyse d’études contrôlées incluant 1 250 patients, qui a été publiée en 2015, Raval et ses collaborateurs concluent qu’il y a 5 patients devant être traités afin de prévenir une récidive de péricardite (NNT = 5). Il ressort de cela qu’une combinaison de colchicine et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens représente une recommandation IA dans le traitement de la péricardite initiale et de sa première récurrence(3). Cette classification correspond à une forte recommandation pour un traitement bénéfique, utile et efficace qui a reçu l’approbation générale, de même qu’à un niveau de forte évidence, c’est-à-dire, un traitement issu de multiples études à répartition aléatoire ou d’une méta-analyse conformément au système de classification de l’European Society of Cardiology (ESC). L’intoxication aiguë par la colchicine est rare. Les statistiques d’appels du CAPQ concernant cette intoxication montrent une hausse notable pour les années 2013 et 2014. La moyenne des appels reçus de 2005 à 2013 était stable à environ 7 appels par année, mais en 2013, le CAPQ a enregistré 11 appels, 16 en 2014, et déjà 8 appels ont été reçus de janvier à juillet 2015. Une des hypothèses émises est que l’augmentation des cas d’intoxication est un reflet du profil de prescription de la colchicine en lien avec des publications récentes à propos de nouvelles indications cardiovasculaires.

La toxicité de la colchicine dépend de la dose. Selon Bismuth, l’ingestion de 0,5 à 0,8 mg/kg entraîne une toxicité grave et un risque de décès de 10 %(10). La prise de plus de 0,8 mg/kg est létale dans 80 à 100 % des cas, et des décès ont été notés à des doses moins importantes(11).

En dose thérapeutique, la colchicine a une biodisponibilité orale d’environ 45 %. Liée à 50 % aux protéines plasmatiques, cette molécule a un volume de distribution d’environ 5 à 8 L/kg. Le métabolisme de la colchicine est principalement hépatique. Elle est d’abord métabolisée par le cytochrome P450 3A4 et elle est ensuite déacétylée, déméthylée et excrétée dans la bile. La colchicine subit un cycle entéro-hépatique. Elle est éliminée à raison de 20 % sous forme inchangée dans l’urine.

Les manifestations cliniques se développent en trois phases (voir le tableau 1 dans le bulletin en version PDF).

Le pronostic est sombre, particulièrement lorsqu’il y a, chez le patient, apparition rapide d’une perturbation hémodynamique(11).

Le traitement du patient intoxiqué par la colchicine est limité à une décontamination gastro-intestinale lorsque les conditions sont propices et à des interventions visant à soutenir ses fonctions vitales. Il n’existe aucun antidote spécifique qui est commercialisé jusqu’à présent. L’administration d’un anticorps spécifique (Fab) capable de rétablir l’activité de la tubuline in vitro a été expérimentée avec succès dans un seul cas d’intoxication grave suivant l’ingestion volontaire de 60 mg de colchicine(2,12). Cependant, cet antidote n’est pas disponible commercialement.

Comme dans le cas confirmé présenté ci-dessus, une fois les voies respiratoires protégées, l’administration de CBA dès l’arrivée au centre hospitalier et à des doses répétées vise à décontaminer le tube digestif et à adsorber la portion de colchicine sécrétée de nouveau dans la bile lors du cycle entéro-hépatique. En présence de symptômes digestifs, il peut être nécessaire d’ajouter un antiémétique. L’administration de filgrastim, un facteur stimulant la colonie des granulocytes (G-CSF), devrait être considérée afin de favoriser la formation des neutrophiles chez le patient leucopénique(1,13).

Le grand volume de distribution de même que la liaison aux protéines plasmatiques restreignent l’utilité de l’hémodialyse comme moyen d’épuration rénale.

À ce jour, le dépistage général auquel a recours le Laboratoire de toxicologie de l’Institut national de santé publique du Québec ne permet pas de détecter la colchicine ni de la doser dans les liquides biologiques. Dans l’éventualité où un antidote serait disponible, considérant les nouvelles indications, l’augmentation du nombre d’ordonnances et la toxicité de la colchicine, il serait souhaitable d’ajouter ces analyses en vue de confirmer le diagnostic et de commencer plus rapidement le traitement spécifique.

L’intoxication par la colchicine est potentiellement létale. Il est recommandé d’observer le patient pendant au moins 24 heures(13). Dès l’apparition des signes et des symptômes de toxicité, une surveillance étroite doit être exercée et un traitement de soutien vigoureux doit être entrepris. 

Conclusion

Bien que ce type d’intoxication soit encore rare, l’augmentation du nombre de cas d’intoxication enregistrés par le CAPQ est un indice non négligeable de l’intérêt renouvelé pour cette vieille molécule. Compte tenu du risque élevé de décès, il est important de reconnaître les manifestations toxiques. Le CAPQ invite à la prudence les médecins et les pharmaciens quant à la quantité remise aux patients, particulièrement à ceux souffrant d’une maladie mentale. Le médecin traitant pourrait limiter le nombre de comprimés devant être remis au patient en une seule fois de sorte qu’il n’aurait pas une dose létale en sa possession au sortir de la pharmacie. À la remise de la médication, le pharmacien, lors de son enseignement, informe le patient du danger de cette médication en surdosage et lui recommande en plus de la conserver en tout temps dans son contenant d’origine hors de la portée et de la vue des enfants de même que des personnes vulnérables atteintes d’autisme, de démence ou de troubles de santé mentale.

L’intoxication par la colchicine devrait être suspectée chez les patients ayant accès à cette médication et présentant une atteinte multisystémique.

Remerciements

L’auteure principale désire rendre hommage au Dr Pierre Gaudreault, pédiatre au Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine et toxicologue consultant au CAPQ, pour son travail inspirant, particulièrement dans le dossier du cas décrit en détail dans le présent article. De plus, les auteurs souhaitent exprimer leur gratitude envers la Dre Maude St-Onge, directrice médicale du CAPQ, et M. Pierre-André Dubé, pharmacien-toxicologue à l’Institut national de santé publique du Québec, pour la révision du présent document ainsi que pour leurs précieux commentaires. Les auteurs souhaiteraient remercier spécialement Mme Joëlle Murray-Bergeron, adjointe administrative, pour l’aide qu’elle a apportée.

Toxiquiz

Veuillez indiquer lequel des énoncés suivants est vrai.

A. À ce jour, il n’existe aucun antidote spécifique pour traiter l’intoxication par la colchicine.

B. Le dosage sanguin de la colchicine peut être réalisé d’urgence par le Laboratoire de toxicologie de l’Institut national de     santé publique du Québec.

C. Le temps minimal d’observation en centre hospitalier d’un patient potentiellement intoxiqué est de 12 heures.

D. La colchicine a un index thérapeutique large.  

Vous voulez connaître la réponse? Voir la section Réponses du bulletin complet en version PDF.

Pour toute correspondance

Monique Dorval
Centre antipoison du Québec
Centre intégré universitaire de santé
et de services sociaux de la Capitale-Nationale
1270, chemin Sainte-Foy, 4e étage
Québec (Québec)  G1S 2M4
Courriel : toxicologie.clinique@inspq.qc.ca

Références

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  13. Centre antipoison du Québec. Guide colchicine. Québec : Centre de santé et de services sociaux de la Vieille-Capitale; 2011.

Dorval M, Jacques-Gagnon O. Vers l’émergence d’intoxications aiguës par la colchicine? Bulletin d’information toxicologique 2015;31(4):7-12. [En ligne] https://www.inspq.qc.ca/toxicologie-clinique/vers-l-emergence-d-intoxica...

Le Bulletin d’information toxicologique (BIT) est une publication conjointe de l’équipe de toxicologie clinique de l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ) et du Centre antipoison du Québec (CAPQ). La reproduction est autorisée à condition d'en mentionner la source. Toute utilisation à des fins commerciales ou publicitaires est cependant strictement interdite. Les articles publiés dans ce bulletin d'information n'engagent que la responsabilité de leurs auteurs et non celle de l'INSPQ ou du CAPQ.

ISSN : 1927-0801