La dexmédétomidine dans le traitement adjuvant du toxidrome anticholinergique

Volume 34, Numéro 1

  • Madeleine Genest
    B. Sc., Pharm. D., M. Sc., Pharmacienne, Centre universitaire de santé McGill
  • Éric Villeneuve
    B. Pharm., M. Sc., Pharm. D., BCPS, Pharmacien d’urgence, Centre universitaire de santé McGill

Dernière modification: 

5 juin 2018

Résumé

Les médicaments anticholinergiques sur ordonnance ou en vente libre entraînent un nombre important d’intoxications nécessitant parfois une prise en charge par de nombreux intervenants. Les toxidromes causés par ces médicaments peuvent parfois être réfractaires aux mesures de soutien et aux benzodiazépines; dans certains cas, l’administration de la physostigmine est inappropriée considérant le contexte clinique et les effets indésirables potentiels de ce produit. Pour cette raison, l’emploi d’autres agents thérapeutiques pourrait être indiqué. D’ailleurs, Cowan et collab. ont publié une série de cas concernant l’utilisation de la dexmédétomidine lors de la survenue de toxidromes anticholinergiques. Pour contrôler l’agitation, le délirium ou les hallucinations réfractaires, les équipes soignantes ont donné une infusion de 0,5 mcg/kg/h de dexmédétomidine aux deux patients dont il est question dans cette publication. Dans les deux cas, les symptômes ont été maîtrisés dans les 30 minutes suivant le début de l’infusion. Il faut mentionner que les auteurs n’ont rapporté aucun effet indésirable. Toutefois, malgré les effets bénéfiques potentiels de l’emploi de la dexmédétomidine pour traiter un toxidrome anticholinergique, seuls quelques rapports de cas ont été publiés dans la littérature scientifique à ce propos, et la présence d’un biais de publication ne peut être exclue. Par ailleurs, l’utilisation de la dexmédétomidine nécessite une prise en charge par une équipe multidisciplinaire, une surveillance étroite ainsi qu’une hospitalisation dans une unité de soins intensifs.

Introduction

De nombreux médicaments sur ordonnance ou en vente libre au Canada ont des propriétés anticholinergiques. Parmi ces médicaments, se trouvent les antihistaminiques, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques et les relaxants musculaires.

Selon le rapport annuel de l’American Association of Poison Control Centers (AAPCC), plus de 300 000 expositions à des agents anticholinergiques ont été documentées aux États-Unis en 2016 chez les enfants et les adultes. Les agents auxquels les individus ont été exposés incluent, entre autres, les antidépresseurs tricycliques (n = 122 532), les antihistaminiques (n = 107 521), les antipsychotiques atypiques (n = 43 557), les relaxants musculaires (n = 26 357) et les antispasmodiques (n = 2 957) [1].

Les agents anticholinergiques exercent leur action par antagonisme de l’acétylcholine sur les récepteurs muscariniques centraux et périphériques. En surdose, ces agents peuvent entraîner un toxidrome anticholinergique souvent décrit par la mnémonique : « mad as a hatter, dry as a bone, blind as a bat, hot as a hare, and red as a beet ».

La symptomatologie de ce syndrome inclut à la fois des effets centraux (psychose, délirium et agitation) et des effets périphériques (mydriase, hyperthermie, anhidrose, myoclonies, tachycardie et rétention urinaire). Dans les cas plus graves, une surdose peut mener à des convulsions, à un coma et à un arrêt cardiorespiratoire [2].

Le traitement d’un toxidrome anticholinergique repose principalement sur des mesures de soutien et l’administration de benzodiazépines pour maîtriser l’agitation et les convulsions. L’antidote pouvant être utilisé est la physostigmine qui inhibe l’acétylcholinestérase, une enzyme entraînant la dégradation de l’acétylcholine. Cependant, la physostigmine comporte des effets indésirables non négligeables, telles des convulsions et des arythmies, et serait contre-indiquée lors d’intoxications par certains médicaments, notamment les antidépresseurs tricycliques [2,3]. De plus, ce produit n’est actuellement pas homologué au Canada, mais peut être obtenu par l’intermédiaire du Programme d’accès spécial (PAS) de Santé Canada.

Comme la physostigmine serait contre-indiquée dans certains cas, l’emploi d’autres agents thérapeutiques pourrait être approprié. Le présent article fait d’ailleurs état d’une étude de Cowan et collab. parue en 2017 sur la prise en charge de toxidromes anticholinergiques. Au cours de cette étude, les auteurs se servaient de la dexmédétomidine comme traitement adjuvant aux mesures de soutien et à l’administration de benzodiazépines [4].

Description de l’étude

Méthodes

L’étude de Cowan et collab. porte sur deux patients qui se sont présentés à l’urgence à la suite de l’ingestion de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques. Le centre hospitalier ayant pris en charge les patients de même que la date des événements ne sont toutefois pas cités dans l’étude. Les auteurs y décrivent le type et la quantité de médicaments ingérés, la symptomatologie, les résultats de laboratoire ainsi que le traitement des patients à l’urgence et aux unités de soins intensifs pédiatriques. Cowan et collab. font également une revue de la littérature afin de mettre au jour d’autres situations où il y a eu recours à la dexmédétomidine pour le traitement des surdoses causées par les agents anticholinergiques. Ils n’ont cependant pas mentionné si leur étude a fait l’objet d’une approbation par un comité d’éthique ou si les patients ont donné leur consentement à l’utilisation de leurs données personnelles [4].

Résultats

Dans leur étude, les auteurs se penchent sur deux cas de surdoses (cf. tableau 1) causées par des agents ayant des propriétés anticholinergiques. Le premier patient dont il est question est âgé de 3 ans et aurait involontairement ingéré de 250 à 500 mg de diphenhydramine, soit de 18,4 à 36,8 mg/kg. Quant à la deuxième patiente âgée de 15 ans, elle aurait volontairement consommé de 200 à 600 mg de dicyclomine, soit de 4,4 à 13,3 mg/kg, d’après l’hypothèse selon laquelle la teneur des comprimés était de 10 à 20 mg. Ces deux patients se sont présentés à l’urgence avec des symptômes typiques d’un toxidrome anticholinergique, soit de l’agitation, des hallucinations et une mydriase. Toutefois, aucune analyse toxicologique n’a été réalisée afin de confirmer l’ingestion des agents anticholinergiques. Afin de traiter le toxidrome, les patients ont reçu plusieurs doses de benzodiazépines. Malgré tout, ils sont restés symptomatiques. Il faut noter que l’équipe traitant le premier patient ne lui a pas administré de physostigmine par manque d’expérience et celle traitant le deuxième patient n’a pu le faire non plus en raison de la présence d’un allongement de l’intervalle QT et de la possibilité d’une ingestion mixte. Les patients ont donc été transférés dans une unité de soins intensifs pédiatriques. Une fois transférés à cette unité de soins, les patients ont reçu une infusion de dexmédétomidine de 0,5 mcg/kg/h sans bolus préalable. Apparemment, l’agitation et les hallucinations des deux patients se sont résorbées en 30 minutes. L’infusion du premier patient a pu être cessée après 10 heures sans retour des symptômes, tandis que l’infusion du deuxième patient a pu être réduite après 4 heures à 0,2 mcg/kg/h, puis cessée complètement après 8 heures, puisque les symptômes avaient disparu [4].

Discussion

La dexmédétomidine est un agoniste sélectif alpha-2 adrénergique central indiqué au Canada pour la sédation à court terme (< 24 heures) chez les adultes [5]. Malgré le manque d’indications officielles en pédiatrie à son propos et les données conflictuelles sur son efficacité dans la littérature scientifique, la dexmédétomidine est fréquemment employée pour la sédation des patients séjournant dans une unité de soins intensifs pédiatriques [6]. Pour ce qui est des effets indésirables liés à son utilisation, ceux les plus souvent notés sont l’hypotension et la bradycardie [5].

Ce médicament comporte plusieurs effets physiologiques avantageux qui pourraient être bénéfiques et permettraient donc de contrer la symptomatologie associée à un toxidrome anticholinergique. En plus de produire une sédation chez les patients agités ou violents, la dexmédétomidine pourrait potentiellement contrer l’hypertension et la tachycardie observées lors d’un toxidrome anticholinergique. De surcroît, contrairement aux autres agents sédatifs couramment employés pour la sédation, entre autres les benzodiazépines et les opioïdes, la dexmédétomidine n’entraîne aucune dépression respiratoire [7].

La littérature scientifique fait mention de très peu de cas où les équipes médicales ont eut recours à la dexmédétomidine afin de prendre en charge un toxidrome anticholinergique; les auteurs soulignent tout de même sept autres cas concernant la population pédiatrique, qui ont été publiés dans des études [8-10]. Cependant, la série de cas de Tobias et collab. (2010), qui décrit trois des sept cas mentionnés ci-dessus, inclut des patients qui n’ont pas nécessairement ingéré des agents anticholinergiques; ces cas ne seront donc pas inclus dans l’analyse de la littérature scientifique réalisée dans le présent article [8]. Pour leur part, les auteurs du présent texte ne sont au fait d’aucun cas, chez la population adulte, où la dexmédétomidine aurait été employée dans le traitement d’un toxidrome anticholinergique. En tout, la littérature scientifique rapporte donc quatre autres toxidromes anticholinergiques traités avec la dexmédétomidine chez la population pédiatrique [9,10]. Le premier cas, analysé par Walker et collab. (2014), est une patiente de 13 ans qui a ingéré 600 mg de diphenhydramine (9,5 mg/kg). Quoique’elle ait reçu plusieurs doses de benzodiazépines, elle aurait continué à être agitée, à avoir des hallucinations et à être confuse. La patiente a reçu par la suite un bolus intraveineux de 1 mcg/kg de dexmédétomidine, puis s’est fait installer une perfusion intraveineuse de 0,5 mcg/kg/h. Après l’administration de ces produits, l’agitation et le comportement agressif de la patiente ont pris fin. Par la suite, la perfusion a pu être cessée après 33 heures sans retour des symptômes liés au toxidrome [9]. Gee et collab. (2015) ont publié de leur côté une série de cas. Cette série de cas porte sur deux adolescentes ayant ingéré de la diphenhydramine (quantité exacte inconnue) et un adolescent ayant consommé 17 comprimés de divalproex sodique, 17 comprimés de quétiapine et 37 comprimés de buspirone (teneur des comprimés inconnue). Même si les trois patients ont reçu de multiples doses de benzodiazépines, ces médicaments sont demeurés sans effets. Leur équipe soignante respective leur a donc administré de la dexmédétomidine par perfusion sans bolus initial. Suivant cette administration, les symptômes ont disparu dans les 24 heures, et les patients ont arrêté de recevoir de la dexmédétomidine [10].

Hormis l’hypotension et la bradycardie, les cas rapportés ne font part d’aucun autre effet indésirable associé à la dexmédétomidine, ce qui concorde bien avec les effets déjà mentionnés dans la littérature scientifique [11]. La dexmédétomidine semble efficace, qu’elle soit préalablement administrée avec un bolus ou sans bolus. D’ailleurs, pour diminuer le risque d’hypotension et de bradycardie, il pourrait être approprié de commencer la perfusion intraveineuse de dexmédétomidine à 0,2 mcg/kg/h comme le recommande la monographie et ne pas administrer de bolus initial [5].

Les rapports de cas semblent pour leur part appuyer l’utilisation de la dexmédétomidine en tant qu’adjuvant thérapeutique lors de la prise en charge des surdoses reliées à des agents anticholinergiques. Il faut cependant être prudent dans l’interprétation des données provenant de la littérature scientifique, puisque les cas notés ne concernent qu’un petit nombre de personnes et que la présence d’un biais de publication ne peut être exclue. De plus, aucune équipe soignante chargée des cas rapportés dans la littérature scientifique n’a eu recours à la physostigmine dans la prise en charge des patients. Toutefois, lors d’une étude rétrospective portant sur 52 patients, Burns et collab. (1999) ont comparé l’efficacité et l’innocuité de la physostigmine ou des benzodiazépines, ou bien des deux, dans le traitement d’un toxidrome anticholinergique. Ils ont observé que l’administration de la physostigmine avant celle des benzodiazépines permettait de réduire davantage l’agitation (96 % comparativement à 24 %) et de faire disparaître le délirium (87 % comparativement à 0 %) que l’administration de benzodiazépines seulement. De plus, l’administration initiale de physostigmine était associée à un taux d’incidence de complications significativement plus faible (7% comparativement à 46 %; p < 0,002) et à un temps de récupération plus court (12 heures comparativement à 24 heures, p = 0,004) [12].

L’étude de Cowan et collab. présentée dans cet article ajoute deux nouveaux cas à ceux relevés dans la littérature scientifique. Ces cas permettent d’appuyer le recours à la dexmédétomidine en présence de toxidromes réfractaires aux benzodiazépines et lorsque l’administration de la physostigmine est cliniquement inappropriée. Cependant, cette série de cas comporte plusieurs limites. D’abord, les auteurs n’ont pas précisé si l’écrit a obtenu l’approbation d’un comité d’éthique ou si les patients ont donné leur consentement à l’utilisation de leurs données personnelles. Ensuite, plusieurs autres informations manquent telles que le nom du centre hospitalier ayant pris en charge les patients et la date des événements, la teneur des comprimés de dicyclomine ingérés ainsi que la tension artérielle du deuxième patient. Enfin, aucune analyse toxicologique des matrices biologiques des patients n’a été réalisée en vue confirmer une surdose engendrée par les agents anticholinergiques mentionnés.

Afin de statuer sur l’efficacité de la dexmédétomidine, des études comparatives avec la physostigmine et les benzodiazépines seront nécessaires pour mieux définir la place de cet agent sédatif dans le traitement du toxidrome anticholinergique. De plus, l’usage de la dexmédétomidine nécessite une prise en charge du patient par une équipe multidisciplinaire, une surveillance étroite et une hospitalisation dans une unité de soins intensifs. Ces contraintes entraînent des coûts importants et augmentent le risque de complications associées à la sédation et à l’hospitalisation dans une unité de soins critiques.

Tableau 1 - Résumé des données démographiques et cliniques ainsi que de la façon dont ont été pris en charge les patients présentés dans l’étude de Cowan et de collab. [4]

 

Ingestion

Signes et symptômes

Signes vitaux

Traitements

Garçon

3 ans

13,6 kg

Diphenhydramine 250-500 mg

(18,4-36,8 mg/kg)

  • Agitation importante
  • Délirium
  • Hallucinations visuelles
  • Fièvre

 

FC = 158-166/min

FR = 26-30/min

TA = 119-142/71-92 mmHg

Pupilles : mydriase (7 mm)

Muqueuse orale : sèche

Midazolam 1 mg IV

Midazolam 6 mg intranasal

Lorazépam 1,5 mg X 2 doses

Dexmédétomidine : 0,5 mcg/kg/h ➔ Diminution de l’agitation en 30 minutes.

Après 10 heures d’infusion : aucune agitation, examen neurologique et signes vitaux normaux

Fille

15 ans

45,1 kg

Dicyclomine
200-600 mg

(4,4-13,3 mg/kg)

 

+/- ingestion de ranitidine et de ciprofloxacine

  • Altération du niveau de conscience
  • Agitation importante
  • Hallucinations
  • Anxiété
  • Colère
  • Discours et comportements inappropriés

FC = 64-74/min

FR = 26-29/min

T : 36,7 oC

Pupilles = mydriase (6 mm)

QTc : 420 ms

Lorazépam 2 mg IM X 2 doses

Dexmédétomidine : 0,5 mcg/kg/h ➔ Diminution de l’agitation et des hallucinations en 30 minutes

Sevrage de la dexmédétomidine après 6 heures d’infusion lors de la normalisation de l’état de conscience et de l’ECG.

Abréviations : FC = fréquence cardiaque; FR = fréquence respiratoire; IM : intramusculaire; IV = intraveineux; TA = tension artérielle; T = température

Conclusion

Cette série de cas montre que la dexmédétomidine permet le contrôle rapide de l’agitation et des hallucinations chez les patients présentant un toxidrome anticholinergique réfractaire aux benzodiazépines et qu’elle peut être utilisée lorsque l’usage de la physostigmine est cliniquement inapproprié. Il faut noter que les effets indésirables associés à la dexmédétomidine les plus souvent mentionnés dans la littérature scientifique sont la bradycardie et l’hypotension. Malgré l’efficacité potentielle de la dexmédétomidine dans le traitement d’un toxidrome anticholinergique, il faut prendre en compte la nécessité de faire administrer la dexmédétomidine dans une unité de soins critiques sous la supervision étroite d’une équipe multidisciplinaire. Cette obligation engendre des coûts supplémentaires et comporte des risques de complications liées à la sédation et à une hospitalisation prolongée. Considérant le très faible nombre de cas rapportés dans la population pédiatrique, des études comparatives avec la physostigmine et les benzodiazépines seront nécessaires afin de mieux définir la place de la dexmédétomidine dans le traitement du toxidrome anticholinergique. 

Toxiquiz

Question 3

Veuillez indiquer l’énoncé véridique.

A.  La dexmédétomidine est un agent qui inhibe l’acétylcholinestérase, une enzyme entraînant la dégradation de l’acétylcholine.

B.  Comme les opioïdes et les benzodiazépines, la dexmédétomidine est un agent sédatif qui peut entraîner une dépression respiratoire.

C.  La physostigmine est un antidote qui devrait être utilisé lors d’intoxications aux antidépresseurs tricycliques, qui sont des agents ayant des propriétés anticholinergiques.

D.  La dexmédétomidine est un agent sédatif qui nécessite une surveillance étroite et une prise en charge par une unité de soins critiques.

Pour toute correspondance

Éric Villeneuve
Département de pharmacie
Centre universitaire de santé McGill
1001, boulevard Décarie
Montréal (Québec)  H4A 3J1
Courriel : eric.villeneuve@muhc.mcgill.ca

 

Références

  1. Schauben JL. 2015 Annual report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 33rd Annual Report. Clinical toxicology (Philadelphia, Pa). 2016;54(10):924-1109.
  2. Manning BH. Chapter 13 – Anticholinergics. Dans : Olson KR, rédacteur. Poisoning and drug overdose. 6e éd. New York : The McGraw-Hill Companies; 2012.
  3. Physostigmine. Dans : Lexi-Drugs [En ligne]. Hudson : Lexicomp, Inc. [modifié le 30 avr 2018; consulté le 3 mai 2018]. Disponible : http://online.lexi.com
  4. Cowan K, Landman RA, Saini A. Dexmedetomidine as an adjunct to treat anticholinergic toxidrome in children. Global pediatric health. 2017;4:2333794x17704764.
  5. Dexmédétomidine. Dans : Lexi-Drugs [En ligne]. Hudson : Lexicomp, Inc. [modifié le 5 mai 2018; consulté le 6 mai 2018]. Disponible : http://online.lexi.com
  6. Programme de gestion thérapeutique des médicaments. Analyse descriptive et revue de l’utilisation de la dexmédétomidine (Precedex MD) aux soins intensifs. Centre universitaire de santé McGill, Centre hospitalier universitaire Ste-Justine, Centre hospitalier de l’Université de Montréal, Centre hospitalier universitaire de Québec, Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke [consulté le 3 mai 2018. Disponible : http://www.pgtm.org/documentation/FSW/PGTM_AD_dexmedetomidine_20140331.pdf.
  7. Hsu YW, Cortinez LI, Robertson KM, Keifer JC, Sum-Ping ST, Moretti EW, et al. Dexmedetomidine pharmacodynamics: part I : crossover comparison of the respiratory effects of dexmedetomidine and remifentanil in healthy volunteers. Anesthesiology. 2004;101(5):1066-76.
  8. Tobias JD. Dexmedetomidine to control agitation and delirium from toxic ingestions in adolescents. J Pediatr Pharmacol Ther. 2010;15(1):43-8.
  9. Walker A, Delle Donne A, Douglas E, Spicer K, Pluim T. Novel use of dexmedetomidine for the treatment of anticholinergic toxidrome. J Med Toxicol. 2014;10(4):406-10.
  10. Gee SW, Lin A, Tobias JD. Dexmedetomidine Infusion to Control Agitation due to Anticholinergic Toxidromes in Adolescents, a Case Series. J Pediatr Pharmacol Ther. 2015;20(4):329-34.
  11. Kaur M, Singh PM. Current role of dexmedetomidine in clinical anesthesia and intensive care. Anesth Essays Res. 2011;5(2):128-33.
  12. Burns MJ, Linden CH, Graudins A, Brown RM, Fletcher KE. A comparison of physostigmine and benzodiazepines for the treatment of anticholinergic poisoning. Ann Emerg Med. 2000;35(4):374-81

Genest M, Villeneuve E. La dexmédétomidine dans le traitement adjuvant du toxidrome anticholinergique. Bulletin d’information toxicologique 2018;34(1):21-25. [En ligne] https://www.inspq.qc.ca/toxicologie-clinique/la-dexmedetomidine-dans-le-...

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