Retombées des mises à jour de la liste des médicaments dangereux du National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH)

Volume 28, Numéro 3

  • Delphine Merger
    candidate au D. Pharm., Assistante de recherche, Unité de recherche en pratique pharmaceutique,CHU Sainte-Justine
  • Cynthia Tanguay
    B. Sc., M. Sc., Coordonnatrice, Unité de recherche en pratique pharmaceutique (URPP), CHU Sainte-Justine
  • Jean-François Bussières
    B. Pharm., M. Sc., M.B.A., F.C.S.H.P., Chef, Département de pharmacie et Unité de recherche en pratique pharmaceutique (URPP), CHU Sainte-Justine, professeur titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal

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17 janvier 2019

Introduction

Le National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) est l’institut fédéral américain habilité à faire des recherches et à établir des recommandations pour la prévention des maladies et des accidents professionnels. En septembre 2004, le NIOSH a lancé une alerte pour la prévention de l’exposition professionnelle aux antinéoplasiques et autres médicaments dangereux dans les établissements de santé.(1) Cette alerte recommandait des mesures de prévention pour la manipulation des médicaments réputés comme dangereux pour les travailleurs du secteur de la santé et des services sociaux et comportait une liste de 136 médicaments dangereux.

Au Québec, en réponse à cette alerte, l’Association paritaire pour la santé et la sécurité du travail du secteur des affaires sociales (ASSTSAS) a mis en place un comité composé de professionnels de la santé chargé d’établir des recommandations pour travailler de façon sécuritaire avec les médicaments dangereux. Résultat de cette collaboration, le Guide de prévention sur la manipulation sécuritaire des médicaments dangereux a été publié en 2008.(2) Les mesures recommandées dans ce guide s’appliquent aux médicaments dangereux, tels que définis par le NIOSH.

La liste a été révisée une première fois en 2010, menant à l’ajout de 21 médicaments.(3) Le NIOSH publiera prochainement une nouvelle révision menant à l’ajout de 12 médicaments supplémentaires. Chaque révision de la liste touche de nombreux professionnels de la santé impliqués dans le circuit du médicament, notamment les pharmaciens, les médecins, les infirmières ainsi que toutes les personnes pouvant manipuler ces médicaments.

L’objectif de cet article est de présenter les dernières mises à jour de la liste des médicaments dangereux du NIOSH et de discuter des répercussions pratiques en pharmacie communautaire et hospitalière.

Santé et sécurité au travail

Québec

La Loi sur la santé et la sécurité du travail a été adoptée en 1979.(4) Elle porte sur la prévention des accidents du travail et des maladies professionnelles. Dans les annexes du Règlement sur la santé et la sécurité au travail associées à cette loi, on trouve plusieurs informations sur les substances retrouvées dans le milieu du travail, par exemple les valeurs d’exposition admissibles de certains contaminants de l’air.(5)

En ce qui concerne le milieu de la santé, il n’existe actuellement pas de définition juridique canadienne de médicaments dangereux. Néanmoins, il existe de nombreuses sources d’informations concernant les substances dangereuses rencontrées dans le travail; par exemple, le Système d’information sur les matières dangereuses utilisées au travail (SIMDUT) donne des informations sur l’utilisation sécuritaire des matières dangereuses dans les milieux de travail canadiens par des fiches signalétiques, d’étiquetage des produits et de programmes de formation destinés aux travailleurs.(6) Le service du répertoire toxicologique (RepTox) de la Commission de la santé et de la sécurité du travail (CSST) donne également des renseignements sur les matières dangereuses utilisées dans le milieu du travail, par exemple, au niveau de l’identification, des propriétés toxicologiques et de la classification selon le SIMDUT. L’ASSTSAS informe aussi les travailleurs sur la santé et la sécurité au travail. Cette association québécoise propose des formations et participe à des travaux de recherche tels que le Guide de prévention sur la manipulation sécuritaire des médicaments dangereux. L’Ordre des pharmaciens du Québec informe les pharmaciens notamment par les bulletins d’informations professionnelles. En mai 2010, l’Ordre a publié un bulletin sur la manipulation des médicaments dangereux en pharmacie, principalement en milieu communautaire.(7)

En outre, des renseignements sur les risques inhérents aux médicaments dangereux sont disponibles dans les monographies des produits. La monographie d’un médicament est un document scientifique produit par le fabricant, selon des lignes directrices de Santé Canada, qui décrit ses propriétés, ses indications et son mode d'emploi. Elle contient tout autre renseignement (p. ex., les études toxicologiques) pour une utilisation sûre, efficace et optimale de chaque médicament.(8) Ces monographies se retrouvent notamment dans le Compendium des produits et spécialités (CPS - version papier et en ligne) publié par l’Association des pharmaciens du Canada et dans la base de données sur les produits pharmaceutiques de Santé Canada. Il faut savoir qu’une monographie plus détaillée que celle publiée dans le CPS est souvent disponible auprès du fabricant.

Les fiches signalétiques par médicament et produits chimiques, de type Material Safety Data Sheet (MSDS), donnent également des renseignements sur les propriétés physiques, la toxicité, les effets sur la santé, les mesures d'aide d'urgence, la réactivité, le stockage, l'élimination, l'équipement de protection nécessaire ainsi que les mesures à prendre en cas de fuite accidentelle. Les fiches signalétiques contiennent aussi des renseignements sur les méthodes de travail sûres et les mesures de précautions à prendre lors de la manipulation du produit concerné.

États-Unis

Aux États-Unis, l’Occupational Safety and Health Administration (OSHA) fait partie du ministère du travail; elle est chargée de créer et de faire appliquer les lois pour assurer la sécurité des travailleurs. Contrairement à l’OSHA, le NIOSH n’est pas un organisme d’application. Le NIOSH est un organisme de recherche. Il crée des normes qui sont généralement incorporées aux règlements de l’OSHA qui est tenue de les faire appliquer.

La définition de médicament dangereux utilisée par le NIOSH est basée sur la définition donnée par l’American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) en 1990.(9) Le NIOSH emploie le terme de médicament dangereux lorsque le médicament présente une ou plusieurs caractéristiques suivantes :

  • cancérogène : substances susceptibles de favoriser ou provoquer le développement d’un cancer;
  • génotoxique : substances pouvant endommager le matériel génétique et provoquer des mutations;
  • toxique pour la reproduction : substances ayant un effet sur la fertilité;
  • toxique pour un organe : substances ayant un effet toxique sur un organe ou sur la santé;
  • tératogène : substances susceptibles de provoquer des malformations congénitales par action sur l’embryon;
  • substances dont la structure et la toxicité ressemblent à celles d’un autre médicament dangereux.

À propos de la liste de médicaments dangereux du NIOSH

Un comité d’experts

En 2004, 35 auteurs ont contribué à la publication d’une première alerte pour la prévention de l’exposition professionnelle aux antinéoplasiques et autres médicaments dangereux dans les établissements de santé. Les auteurs provenaient de différents milieux industriels (c.-à-d. fabricants) et professionnels (c.-à-d. employés de NIOSH, d’universités américaines et d’associations incluant l’ASHP). Les objectifs de l’alerte étaient de présenter les risques associés à la manipulation des médicaments dangereux, de donner des recommandations pour une manipulation sécuritaire et d’établir une liste de médicaments dangereux.

Cinq cas d’exposition ont été rapportés dans l’alerte initiale afin d’illustrer concrètement les risques d’exposition professionnelle soit :

  1. une infirmière exposée à de la carmustine,
  2. une pharmacienne qui a développé un cancer pouvant être relié à sa pratique professionnelle bien que la relation de cause à effet n’ait pas été établie dans la littérature et dans ce cas,
  3. une infirmière d’oncologie qui a développé un asthme allergique,
  4. un dysfonctionnement de l’enceinte de préparation ayant entraîné une augmentation de biomarqueurs génétiques chez le personnel et
  5. un aide-soignant ayant développé à deux reprises des réactions allergiques après avoir manipulé l’urine de patients qui avaient reçu de la vincristine et de la doxorubicine.

Pour établir la liste des médicaments dangereux, les auteurs se sont référés à cinq sources documentaires à savoir :

  1. les fiches MSDS des fabricants,
  2. les monographies approuvées par la Food and Drug Administration (FDA),
  3. les avis de mises en garde provenant des fabricants, de la FDA et d’autres professionnels ou organisations,
  4. les études et cas exposés publiés dans des journaux scientifiques et
  5. les recommandations établies par d’autres organismes.

Mise à jour

La première liste de médicaments dangereux comptait 136 médicaments dangereux. Bien qu’une mise à jour de la liste eût été initialement prévue chaque année, devant l’ampleur de la tâche, la première mise à jour a été publiée en 2010. Vingt-et-un médicaments réputés dangereux ont été ajoutés à la liste initiale de 2004, pour un total de 157 médicaments dangereux.(10) En date de juin 2012, une seconde mise à jour de la liste est en cours de réalisation. À chacune des mises à jour, le NIOSH procède à une consultation publique et les documents disponibles comportent une proposition d’ajout de 31 nouveaux médicaments dangereux et le déclassement de 15 médicaments déjà inscrits à la mise à jour précédente.(11, 12)

La figure 1 (voir version PDF) présente les différentes étapes des mises à jour de la liste NIOSH.

Consultations réalisées par le NIOSH

Lors de chaque mise à jour, le NIOSH a fait appel aux commentaires publics. Lors de la première mise à jour, l’ASHP a fait part de ses commentaires dans une lettre datée du 20 septembre 2007. L’ASHP met en évidence les conséquences éventuelles sur les pratiques pharmaceutiques de l’ajout d’un médicament à la liste.(13) Dans cet écrit, l’ASHP expose ses dix points de vue concernant la mise à jour de la liste des médicaments dangereux et suggère de retirer 26 des 62 médicaments proposés. Cette lettre a sans doute contribué au fait que la première mise à jour n’ait été publiée qu’en 2010. Finalement, seulement quatre de ces 26 médicaments ont été ajoutés à la mise à jour 2010, à savoir la rasagiline mesylate, l’entécavir, la paroxétine hydrochloride et la rispéridone. Le 6 avril 2009, le NIOSH a publié sa réponse définitive aux commentaires reçus.(14)

Afin d’illustrer le processus de consultation et les points de vue proposés, nous résumons, ci-après, les commentaires d’une vingtaine de personnes ou associations qui ont répondu à cette consultation. Les commentaires sont disponibles en ligne.(15)

  • Un représentant de l’Indiana University Health a demandé au NIOSH que les statines, les benzodiazépines, les antiépileptiques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antiarythmiques, la tétracycline et les antipsychotiques ne soient pas ajoutés à la liste 2012. Ces médicaments devraient être ingérés en très grande quantité par les travailleurs pour être considérés comme dangereux. NIOSH répond que les statines ne seront pas ajoutées à la liste de médicaments dangereux compte tenu de la dose nécessaire à l’exposition pour être réputée dangereuse.
  • Un représentant de Bristol Myers Squibb détenteur de l’avis de conformité de l’efavirenz a demandé à ce que ce médicament ne soit pas ajouté à la liste 2012 étant donné qu’il fallait de hautes doses pour être toxiques. NIOSH répond que l’efavirenz ne sera pas ajouté à la liste de médicaments dangereux compte tenu des données fournies par le fabricant.
  • Un représentant de Televance, fabricant du televancin, a demandé à ce que ce médicament ne soit pas ajouté à la liste de 2012 étant donné que des doses élevées étaient nécessaires pour être toxiques et qu’il était impossible que ces doses soient absorbées par exposition professionnelle. NIOSH répond qu’il a considéré les données, mais maintenu le televancin à la liste.
  • Un représentant de l’ASHP recommande au NIOSH de classer différemment la paroxétine, l’acide valproïque, la carbamazépine et le nilotinib lorsque le risque se porte à une population spécifique (c.-à-d. les femmes enceintes, les personnes immunodéprimées) afin d’appliquer les mesures de précautions seulement à ces personnes et non à tous les travailleurs. NIOSH répond qu’il désire conserver une seule liste de médicaments dangereux et ne souhaite pas faire de sous-catégories de médicaments dangereux.
  • Ainsi, en suivi aux commentaires reçus, NIOSH a décidé de ne pas ajouter à la liste 2012 les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (pitavastatine, simvastatine), l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (efavirenz), un antiépileptique (rufinamide).

Portait de la liste de médicaments dangereux de 2004 à 2012

La liste de médicaments dangereux de 2004 comprenait 136 médicaments, celle de 2010 en comprenait 157 et celle de 2012 pourrait en contenir 173. Cent dix-neuf médicaments sont communs aux trois listes. Dans la liste de 2004, on trouvait 89/136 (65 %) agents cytotoxiques (classe AHFS 10:00), 101/157 (74 %) en 2010 et 103/173 (76 %) en 2012. En ce qui concerne les agents anti-infectieux (classe AHFS 8:00), on en trouvait 8/136 (6 %) en 2004, 9/157 (7 %) en 2010 et 11/157 (8 %) en 2012. Les médicaments du système nerveux central (SNC) (classe AHFS 28:00) présentent la croissance la plus importante puisque la liste de 2004 ne contenait aucun médicament de cette classe, contre quatre médicaments sur 157 (3 %) en 2010 et 13 médicaments sur 173 (10 %) en 2012. Il y a donc trois fois plus de médicaments appartenant à cette classe en 2012 qu’en 2010. Le tableau 1 (voir version PDF) présente le nombre de médicaments par classe thérapeutique AHFS retrouvés dans les listes des médicaments dangereux de 2004 et de 2010 et dans la liste préliminaire de 2012.

À propos de la classe de médicaments du SNC

Afin d’explorer les retombées pharmaceutiques de l’ajout d’un médicament à la liste de médicaments dangereux, nous présentons de façon plus détaillée des données relatives à la classe thérapeutique des médicaments du SNC.

La liste de 2010 comportait quatre médicaments appartenant à la classe des médicaments du SNC, classe AHFS 28:00 soit la paroxétine HCl, la rasagiline, la rispéridone et le zonisamide. Neuf médicaments appartenant à cette classe (c.-à-d. le clonazépam, la carbamazépine, l’oxcarbazépine, la rufinamide, l’acide valproïque/divalproate de sodium, le vigabatrin, la paroxétine mésylate, le ziprasidone HCl, la cabergoline) étaient dans les propositions de la seconde mise à jour de la liste des médicaments dangereux. Après les commentaires publics reçus en 2011, le NIOSH a décidé de retirer le rifunamide de la liste au vu des données apportées par le fabricant. Les douze autres médicaments sont couramment utilisés en pharmacie communautaire et en établissement de santé. Selon l’ASHP, classer ces médicaments dans la catégorie médicaments dangereux risque d’avoir d’importants impacts économiques et pratiques. En effet, pour la manipulation des médicaments dangereux non injectables, l’ASHP recommande l’utilisation d’équipement (enceinte de préparation de classe I) afin d’éviter la dispersion de poudre pendant le broyage ou le fractionnement des comprimés.(16) Plusieurs intervenants ont interpellé le NIOSH à propos de l’écrasement des comprimés aux fins d’administration par sonde ou autrement. Certains intervenants ont mis en évidence le fait que certains de ces médicaments du SNC (p. ex., le clonazépam, le ziprasidone) ont été ajoutés à la liste de médicaments dangereux et pas d’autres médicaments appartenant à la même classe thérapeutique (p. ex., la fluoxétine n’a pas été ajoutée, mais fait partie de la même classe que la paroxétine).

Le cas de la paroxétine

Dans une étude descriptive de cohorte rétrospective menée entre 2005 et 2009 chez les adultes québécois assurés par le régime public d’assurance médicaments à l’aide des données administratives de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ), on y note que la prévalence de l’usage des antidépresseurs est passée de 13,3 % en 2005 à 14,4 % en 2009.(17) Ainsi, la manipulation d’antidépresseurs en pharmacies communautaires est importante et en hausse au Québec. Compte tenu de cette hausse et de la controverse entourant l’ajout de la paroxétine à la liste de médicaments dangereux de 2010, nous présentons les données primaires utilisées par les experts pour attribuer un ou plusieurs des cinq critères relatifs aux médicaments dangereux.

La paroxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS). Cette molécule est très lipophile et diffuse largement dans l’organisme.(18) Selon les critères du NIOSH, la paroxétine est classée comme un médicament dangereux pour ses effets potentiellement cancérogènes et de toxicité pour la reproduction. Selon la FDA, elle est classée dans la catégorie de risque D en cas de grossesse, signifiant qu’il existe des évidences positives de risque pour le fœtus humain, mais les bénéfices d’un emploi chez la femme enceinte peuvent être acceptables malgré ce risque. Dans la monographie du produit de la paroxétine, on trouve les éléments suivants : « concernant la carcinogénicité, on a observé une augmentation significative des hépatomes malins chez les souris mâles à la dose de 1 mg/kg par jour. (…) concernant la toxicité sur la reproduction, la paroxétine a provoqué une altération de la fonction reproductrice chez le rat lorsqu’elle était administrée à des doses de 15 et de 50 mg/kg. Cette toxicité peut s’expliquer par le fait que la sérotonine et les modulateurs de cette amine affectent la fonction reproductrice des animaux ». Aucun effet tératogène et immunotoxique n’a été décrit dans la monographie.

Les ISRS ont fait l’objet de plusieurs études sur les effets toxiques pendant la grossesse et jusqu’à présent, seule la paroxétine serait associée à une augmentation de risque de malformations, notamment cardiovasculaire. Le risque absolu global de malformations congénitales serait estimé à 4 % comparativement à 3 % pour la population générale.(19) Le tableau 2 (voir version PDF) présente les éléments disponibles sur lesquels le comité expert du NIOSH s’est référé pour classer la paroxétine parmi les médicaments dangereux.(20)

Au vu de l’ensemble de ces données, la paroxétine a été classée comme médicament dangereux. Le comité a retenu comme motifs d’inclusion à la liste, l’augmentation du risque d’anomalies cardiaques après une exposition pendant le premier trimestre de grossesse, l’augmentation du risque de malformations congénitales, ainsi que de nombreuses complications après une exposition pendant le troisième trimestre de grossesse.(20) Ces motifs soutiennent le risque de toxicité pour la reproduction; toutefois, parmi les données publiées du NIOSH, nous n’avons pas été en mesure de retracer les motifs relatifs au risque de cancérogénicité. Les hépatomes malins chez les souris mâles décrits dans la monographie en sont-ils à l’origine?

À titre indicatif, nous avons comparé les structures et données relatives aux risques de la fluoxétine, de la duloxétine et de la paroxétine. Ces trois antidépresseurs possèdent une amine secondaire. Si la duloxétine est un inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline, la fluoxétine est similaire à la paroxétine et inhibe sélectivement le recaptage de la sérotonine spécifiquement. De cette comparaison, nous ne pouvons expliquer avec certitude les risques associés à la paroxétine et l’absence de risque similaire pour la fluoxétine et la duloxétine. Le tableau 3 (voir version PDF) illustre la structure chimique, le régime posologique suggéré et les données relatives à la toxicité.

Enjeux pharmaceutiques

Si la manipulation de formes orales et injectables de médicaments dangereux de type antinéoplasique fait peu l’objet de controverses et est clairement balisée par les guides et lignes directrices de nombreux organismes, l’ajout croissant à la liste de médicaments dangereux de formes orales solides non utilisées en oncologie (p. ex., antidépresseurs, antiépileptiques, immunosuppresseurs, etc.) pose différents défis à la pratique pharmaceutique tant en officine qu’en établissement de santé. Doit-on séquestrer ces médicaments dangereux non antinéoplasiques des autres? Doit-on se ganter lors de leur manipulation? Peut-on mettre ces formes orales solides dans les équipements de robotisation? Faut-il prévenir les patients et les tiers du risque lié à leur contact cutané possible? Doit-on traiter les déchets de ces médicaments différemment des autres médicaments non dangereux? C’est dans cette perspective que nous avons réalisé cette mise à jour et que nous proposons les recommandations qui suivent.

L’Ordre des pharmaciens du Québec (OPQ) avait publié une communication sur le sujet en mai 2003.(21) La plupart des consignes ont été revues à la faveur de l’alerte NIOSH et du guide de prévention de l’ASSTSAS et le nouveau bulletin d’informations professionnelles de l’OPQ sur le sujet a été publié en 2010 (numéro 169). Afin de statuer sur les meilleures pratiques relatives aux formes orales solides de médicaments dangereux, nous avons regroupé au tableau 4 (voir version PDF) les recommandations de l’ASSTSAS (2008) et de l’OPQ (2010) de même que notre réflexion. Le tableau reprend la mise en forme thématique du guide de l’ASSTSAS.

Conclusion

Cette revue documentaire met en évidence les retombées des mises à jour de la liste des médicaments dangereux du National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH). Si certaines parties prenantes se questionnent sur la pertinence d’ajouter à la liste des formes orales solides en apparence sans risque (p. ex., les antidépresseurs, les antiépileptiques, etc.), les deux dernières mises à jour de la liste montrent que son contenu est susceptible d’augmenter au fil des années.

Forts de cette réflexion, nous retenons deux avenues :

  1. Il incombe de ségréger les produits de cette liste et il apparaît irréaliste de se doter localement (au sein d’une pharmacie d’officine, au sein d’un établissement de santé, au sein d’une province, etc.) d’une liste « pertinente » tant la consultation des preuves est fastidieuse, difficile à analyser et à extrapoler chez l’humain. Personne ne peut prédire quel sera le niveau d’exposition d’un employé compte tenu du nombre d’heures travaillées, des mesures de protection en place, des déversements et contacts directs avérés, etc. Bien que notre démarche initiale ait eu pour objectif d’établir une liste précise de médicaments « réellement dangereux », force est de constater qu’il est plus prudent et réaliste de traiter tous les médicaments inclus à la liste comme dangereux. En quelques mots, ségréger les stocks pour être en mesure de les identifier et de les nettoyer adéquatement, porter des gants, réserver une zone de travail pour les manipulations, nettoyer adéquatement les équipements, informer suffisamment la clientèle apparaissent incontournables.
  2. Par ailleurs, ne serait-il pas plus simple d’introduire des mesures de précautions universelles pour tout médicament et d’encourager un port de gants systématique, des vêtements dédiés au travail pour éviter la contamination croisée au domicile, d’assurer un entretien adéquat des surfaces de travail, de limiter la contamination croisée interpatients, etc.? Peut-être, mais il apparaît raisonnable de cibler la première avenue à court terme. Le pharmacien-propriétaire ou le chef de département de pharmacie a pour obligation d’informer et de protéger son personnel. Cette revue documentaire peut contribuer à ce transfert de connaissances auprès de la communauté pharmaceutique.

Pour toute correspondance

Jean-François Bussières
Département de pharmacie, CHU Sainte-Justine
3175, chemin de la Côte Sainte-Catherine, Montréal (Québec)  h2T 1C5
Téléphone : 514 345-4603
Télécopieur : 514 345-4820
Courriel : [email protected]

Références

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Le Bulletin d’information toxicologique (BIT) est une publication conjointe de l’équipe de toxicologie clinique de l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ) et du Centre antipoison du Québec (CAPQ). La reproduction est autorisée à condition d'en mentionner la source. Toute utilisation à des fins commerciales ou publicitaires est cependant strictement interdite. Les articles publiés dans ce bulletin d'information n'engagent que la responsabilité de leurs auteurs et non celle de l'INSPQ ou du CAPQ.

ISSN : 1927-0801