Les produits destinés aux sportifs peuvent-ils causer des interactions par inhibition des cytochromes CYP2D6 et CYP3A4?

Volume 33, Numéro 1

  • Charles-Olivier Chiasson
    Pharm. D., M. Sc., Pharmacien, Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine
  • Philippe Nguy
    Pharm. D., M. Sc., Pharmacien, Hôpital général juif
  • Éric Villeneuve
    B. Pharm., M. Sc., Pharm. D., BCPS, Pharmacien d’urgence, Centre universitaire de santé McGill

Dernière modification: 

15 février 2018

Résumé

L’apparition de nombreux produits contenant des amines stimulantes, produits commercialisés dans le but de favoriser la perte de poids ou d’augmenter les performances sportives, représente de nouveaux défis pour les pharmaciens, les toxicologues et les autres professionnels de la santé. En effet, très peu de données sur les possibles interactions pharmacocinétiques de ces produits sont disponibles. Liu et Santillo ont donc tenté de déterminer le potentiel d’inhibition in vivo de 27 amines stimulantes sur les cytochromes CYP3A4 et CYP2D6. Ces composés se sont toutefois avérés être de pauvres inhibiteurs du CYP3A4, sauf en ce qui concerne une inhibition non négligeable chez 9 des amines testées. L’inhibition la plus puissante a été obtenue avec la ß-éthylphénéthylamine. En revanche, le potentiel inhibiteur de ces amines stimulantes était plus puissant sur le CYP2D6. Il semble notamment que, parmi toutes les amines testées, la N-benzyl-2-phényléthylamine était l’amine dont le potentiel inhibiteur était le plus puissant sur ce cytochrome. Une relation structure-activité a aussi été démontrée parmi les 23 substituts de ß-phényléthylamine testés. Toutefois, les résultats obtenus ne peuvent être traduits en interactions médicamenteuses in vivo. Donc, ces risques ne peuvent pas être exclus. Bref, seuls 3 composés ont démontré un potentiel inhibiteur intéressant sur le CYP2D6. Ainsi, la vigilance reste de mise jusqu’à l’obtention de données supplémentaires concernant le potentiel d’interactions médicamenteuses avec les produits destinés aux sportifs.

Introduction

De plus en plus de sportifs de tout niveau consomment des suppléments pour améliorer leurs capacités physiques. Comme les autres produits de santé naturels, les produits destinés aux sportifs ne subissent pas de contrôle strict avant de se voir attribuer un numéro de produit naturel (NPN), numéro étant nécessaire à leur mise en marché au Canada [1]. Ainsi, leur efficacité, leurs effets secondaires et leurs propriétés pharmacocinétiques et dynamiques ne sont généralement pas étudiés. Bien entendu, les interactions médicamenteuses ne font pas exception à la règle. Alors que les compagnies pharmaceutiques requérant un numéro d’identification d’une drogue (DIN) doivent fournir des informations quant aux possibles interactions de leurs produits pour obtenir l’aval de Santé Canada, les compagnies fabriquant des produits de santé naturels n’ont pas pour leur part à fournir des informations à ce propos pour obtenir un NPN [2].

Il est aujourd’hui fréquent de compter des amines stimulantes parmi les ingrédients des produits destinés aux sportifs, et il est probable que de nouvelles amines stimulantes voient le jour dans les prochaines années. Ces produits sont généralement vendus en tant que suppléments favorisant la perte de poids ou en tant que suppléments à l’entraînement facilitant l’accroissement des performances physiques. L’U.S. Anti-Doping Agency (USADA), soit l’Agence américaine antidopage, définit les produits stimulants comme des composés permettant d’augmenter ou d’accélérer temporairement l’activité physiologique ou organique [3, 4]. Or, au cours des dernières années, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) a retiré du marché certains composés utilisés comme suppléments stimulants tels que la 1,3-diméthylamine (DMAA), la 1,3-diméthlybutylamine (DMBA), la ß-méthylphénéthylamine et la N,α-diéthylphénéthylamine [5]. En effet, la DMAA, notamment, a été liée à divers effets indésirables cardiovasculaires variant de l’augmentation de la tension artérielle à l’infarctus du myocarde. Les suppléments en contenant étaient, entre autres, commercialisés par USP Labs sous les marques OxyELITE Pro et Jack3d [6].

Les enzymes hépatiques du cytochrome P450 (CYP) contribuent de façon considérable au métabolisme des substances ingérées, incluant les médicaments, les produits de santé naturels, les suppléments alimentaires et les autres substances absorbées par l’organisme. Parmi les nombreux cytochromes nécessaires au métabolisme des composés généralement lipophiles, se trouvent le CYP3A4 et le CYP2D6. Ces deux cytochromes sont les plus nombreux et ils sont chargés de la biotransformation de la majorité des médicaments mis sur le marché [5]. Ainsi, l’inhibition ou l’induction de l’une ou l’autre de ces enzymes peut entraîner des variations importantes de la concentration plasmatique des médicaments, pouvant ainsi engendrer une toxicité ou une diminution de l’efficacité.

Par ailleurs, les interactions médicamenteuses avec les produits destinés aux sportifs et les autres produits de santé naturels sont potentiellement nombreuses, mais peu documentées. C’est dans cette optique que Liu et Santillo ont mené leur recherche dont l’objectif était de déterminer le potentiel inhibiteur de 27 amines stimulantes classées en trois catégories : ß-phényléthylamine, alkylamines et tétrahydroisoquinolines [5]. Ces auteurs ont aussi étudié la relation structure-activité afin d’approfondir les connaissances de la communauté scientifique sur les potentiels d’inhibition de tels composés pour possiblement prédire le potentiel inhibiteur des amines qui apparaîtront sur le marché dans les prochaines années.

Méthode

Pour réaliser cette recherche, les auteurs ont obtenu les 27 amines stimulantes sélectionnées auprès de laboratoires canadiens et américains. Ces composés ont été testés en solutions variant de 0,1 à 100 µM. Les solutions contenaient des enzymes humaines recombinantes du CYP3A4 et du CYP2D6, une solution tampon de phosphate de potassium et un système de génération de produits luminogènes permettant la mesure de l’inhibition par lecteur de plaque. Des essais de contrôle négatif sans amines et des tests comparateurs sans enzymes ont aussi été effectués. Quant à la concentration inhibitrice médiane de 50 (CI50), elle a été déterminée par l’entremise des modèles de Hill pour la régression non linéaire. Ce calcul a été basé sur au moins deux expériences indépendantes au cours desquelles trois échantillons identiques ont été étudiés pour chacun des composés.

Résultats

CYP3A4

Il semble que 18 des 27 amines testées ont inhibé à moins de 15 % le CYP3A4 à des concentrations de 100 µM. Parmi les autres composés, la ß-éthylphénéthylamine a démontré le plus haut potentiel inhibiteur (54,9 1,3 %), suivie du α-éthyl-β-diméthylphénéthylamine (39,0 2,6 %). Le kétoconazole a quant à lui servi de contrôle positif, inhibant le CYP3A4 de 94 % à une concentration de 1 µM. Malgré le faible taux d’inhibition engendré par les tests in vitro, les auteurs concluent que l’inhibition in vivo du CYP3A4 ne peut être exclue. Pour justifier leur conclusion, ils mentionnent l’exposition prolongée, l’inhibition du CYP3A4 intestinal qui mène à des concentrations plasmatiques plus élevées et d’autres mécanismes d’inhibition.

CYP2D6

Les composés testés se sont toutefois révélés être des inhibiteurs plus puissants du CYP2D6 recombinant. Contrairement aux résultats précédents concernant le CYP3A4, l’inhibition du CYP2D6 est exprimée à l’aide de la concentration inhibitrice médiane (CI50). Les CI50 des quatre composés alkylamines et tétrahydroisoquinolines sont classées en ordre d’importance du potentiel d’inhibition : (S)-(-)-coclaurine : 0,14 ± 0,01 µM; DMAA : 6,5 ± 0,6 µM; (S)-(-)-higénamine : 10,9 ± 1,1 µM et DMBA : > 100 µM. Du côté des 23 substituts de ß-phényléthylamine évalués, la puissance de l’inhibition variait grandement en fonction des différentes substitutions sur le composé mère, allant d’une CI50 de 0,7 ± 0,2 µM pour la N-benzylphénéthylamine à une CI50 > 100 µM pour la ß-phényléthylamine, le détérénol, l’octopamine, l’hordénine et la (R)-(-)-phényléphrine. Ces composés ont été testés contre des contrôles positifs de quinidine (CI50 = 9 ± 4 nM) et de fluoxétine (CI50 = 1,0 ± 0,4 µM), deux inhibiteurs puissants du CYP2D6.

Le potentiel d’inhibition du CYP2D6 a varié selon le groupe de substitution utilisé et la position choisie sur le composé mère ß-phényléthylamine pour ladite substitution. De façon générale, la substitution d’analogues hydroxy a engendré une inhibition de faible intensité, alors que la substitution d’un groupe alkyle a produit une inhibition plus puissante. Pour ce qui est de la position de la substitution, une ß-méthylation a provoqué une inhibition plus marquée que la même substitution aux positions  et N. Globalement, il existe un écart de puissance de plus de 150  parmi les 23 composés substituts de ß-phényléthylamine testés.

Discussion

Les tests d’interactions pharmacocinétiques effectués in vitro, bien qu’ils soient plus pratiques et abordables, ne permettent pas de tirer de conclusions sur les phénomènes réels se produisant in vivo. Néanmoins, les données tirées de ces tests peuvent aider les chercheurs à cibler les composés les plus à même de provoquer de telles interactions.

Les tests de luminescence s’inscrivent parmi les tests in vitro à haut débit. Ils permettent l’évaluation rapide et efficace de plusieurs composés chimiques. Comparativement aux tests de fluorescence, les tests de luminescence ont une très bonne sensibilité en plus de pouvoir évaluer l’impact spécifique et sélectif d’une seule enzyme, ce qui est impossible avec les tests basés sur un microsome hépatique humain. Par contre, les résultats obtenus au moyen de ces types de test sont plus représentatifs d’une activité in vivo [7].

Afin de pouvoir extrapoler les résultats d’études d’interactions à l’inhibition in vivo, la concentration plasmatique maximale est un paramètre à considérer. Selon les données cliniques présentées dans l’étude de Liu et Santillo, certains de ces composés (DMAA, amphétamine, méthamphétamine, etc.) ont une concentration plasmatique maximale d’environ 1 µM, ce qui est largement inférieur aux concentrations maximales testées de 100 µM. Liu et Santillo se sont basés sur ces données pour décider que les composés présentant une CI50 > 100 µM avaient une faible activité inhibitrice, puisque ces valeurs sont plus de 100 fois supérieures aux concentrations plasmatiques indiquées pour ces composés. L’hypothèse des auteurs semble s’aligner sur les résultats obtenus dans d’autres études. Par exemple, dans l’étude de Yamamoto, Suzuki et Kohno, le kétoconazole a inhibé le CYP3A4 avec une CI50 de 0,15 µM [8]. De même, parmi les autres composés testés lors de cette étude, les composés ayant une CI50 de plus de 10 µM n’étaient pas considérés comme des inhibiteurs puissants de ce cytochrome, corroborant ainsi la limite supérieure de 100 µM utilisée par Liu et Santillo [8]. Ainsi, en ce qui concerne l’inhibition du CYP3A4, seule la ß-éthylphénéthylamine pourrait avoir un impact étant donné que sa CI50 était d’environ 100 µM. Toutefois, cette inhibition semble de faible puissance, car la CI50 est à la limite supérieure fixée par les auteurs. Du côté du CYP2D6, 21 des 27 composés testés montrent une CI50 sous les 100 µM, se révélant être de plus puissants inhibiteurs de ce cytochrome que les 6 molécules testées ayant une valeur de CI50 sous 10 µM. Or, il est difficile d’extrapoler ces résultats à l’inhibition in vivo, puisque les auteurs ne rapportent pas la constante d’inhibition, qui permet de déterminer le degré d’affinité de la liaison enzymatique, degré équivalant à la puissance fonctionnelle d’inhibition [7].

À titre de comparateur, la méthamphétamine a présenté une CI50 de 16,7   2,6 µM dans l’étude de Liu et Santillo. Bien que la méthamphétamine soit un substrat connu du CYP2D6, elle n’est pas connue comme un inhibiteur significatif de ce cytochrome [9, 10, 11]. L’administration concomitante de méthamphétamine et d’opioïdes semble accentuer les effets centraux des opioïdes, mais cette interaction ne serait pas liée à une inhibition pharmacocinétique du CYP2D6 [12]. L’amphétamine a pour sa part démontré une CI50 de 58,7   18,9 µM. Une monographie de produit précise que l’amphétamine serait probablement métabolisée par le CYP2D6 et qu’elle exercerait une faible inhibition des cytochromes CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4 lors de tests in vitro seulement [13]. Or, parmi les interactions médicamenteuses rapportées par la compagnie, aucune ne se produit par inhibition du CYP2D6 [11, 14, 15]. D’ailleurs, il est intéressant de mentionner que d’autres études sur l’amphétamine et la méthamphétamine, évaluant l’activité inhibitrice sur le CYP2D6 basée sur un microsome hépatique humain (test in vitro), ont rapporté des valeurs similaires [16]. Les valeurs d’inhibition, obtenues lors des tests de contrôle réalisés avec la quinidine (CI50 = 9   4 nM) et la fluoxétine (CI50 = 1,0   0,4 µM), permettent aussi de mettre en évidence le faible potentiel inhibiteur de la majorité des composés testés. Néanmoins, la (S)-(-)-coclaurine (CI50 0,14   0,01 µM pour le CYP2D6), la N-benzylphénéthylamine (CI50 0,7   0,2 µM pour le CYP2D6) et la ß-méthylphénéthylamine (CI50 2,0   0,9 µM pour le CYP2D6) sont les plus à même d’entraîner des interactions cliniquement significatives. Une attention particulière devrait être portée lorsque ces amines sont utilisées en combinaison avec d’autres substrats du CYP2D6. 

Certaines questions restent cependant sans réponses : Est-il possible que ces composés exercent un effet synergique? Leur affinité de liaison permettrait-elle de provoquer des interactions cliniquement significatives lors d’études in vivo? L’intensité de l’inhibition peut-elle varier en fonction de l’expression génétique de ces enzymes? Les amines stimulantes pourraient-elles atteindre des concentrations plasmatiques supérieures à 1 µM lorsqu’elles sont consommées de façon quotidienne ou abusive?

Conclusion

En résumé, les résultats démontrent que les amines stimulantes contenues dans les produits destinés aux sportifs ont la capacité de causer des interactions pharmacocinétiques. Toutefois, en raison de l’extrapolation limitée des résultats aux modèles in vivo et à la faible inhibition de la majorité des composés testés, ces interactions ne semblent pour l’instant pas cliniquement significatives. Néanmoins, les principaux produits à surveiller sont la (S)-(-)-coclaurine et la
N-benzylphénéthylamine, car ils pourraient faire partie des ingrédients constituant les suppléments à venir, ainsi que la ß-méthylphénéthylamine. Il faut noter que ces trois composés détiennent des CI50 près de celles de la quinidine et de la fluoxétine. Des recherches futures seront tout de même nécessaires afin de déterminer si l’inhibition observée in vitro peut se traduire en interactions cliniquement significatives in vivo.

Remerciements

Les auteurs souhaitent remercier la Dre Sophie Gosselin pour la révision du présent texte.

Toxiquiz

Lequel des énoncés suivants est vrai?

A. Les différentes amines stimulantes présentes dans plusieurs produits destinés aux sportifs qui sont offerts sur le marché ne présentent aucune relation structure-activité.

B.  Les amines stimulantes étudiées par Liu et Santillo ne présentent pas de potentiel d’inhibition du CYP2D6.

C.  Le potentiel d’inhibition du CYP3A4 des composés étudiés est faible, puisqu’une CI50 n’a pu être démontrée.

D.  Les concentrations plasmatiques des amines stimulantes étudiées sont généralement élevées (> 100 µM), ce qui montre ainsi un potentiel d’interaction très élevé au niveau des cytochromes CYP3A4 et CYP2D6.

Pour toute correspondance

Éric Villeneuve
Département de pharmacie
Centre universitaire de santé McGill
1001, boulevard Décarie
Montréal (Québec)  H4A 3J1
Courriel : eric.villeneuve@muhc.mcgill.ca

Références

  1. Santé Canada. [En ligne]. Ottawa (ON) : Santé Canada; c2010. Produits de santé naturels [modifié le 18 oct 2010; cité le 11 fév 2017]. Disponible : http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/legislation/natur-fra.php
  2. Santé Canada [En ligne]. Ottawa [modifié le 2 mai 2014; cité le 11 février 2017]. Disponible : http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/monograph/pm_mp_2013-fra.php#a36
  3. Docherty JR. Pharmacology of stimulants prohibited by the World Anti-Doping Agency (WADA). Br J Pharmacol. 2008; 154(3): 606-22.
  4. U.S. Anti-Doping Agency. Athlete Tools [En ligne]. Colorado Spring (Colorado, États-Unis) : U.S. Anti-Doping Agency; c2014 [cité le 11 fév 2017]. Disponible : http://www.usada.org/
  5. Liu Y, Santillo MF. Cytochrome P450 2D6 and 3A4 enzyme inhibition by amine stimulants in dietary supplements. Drug Test Anal. 2016; 8(3-4):307-10.
  6. U.S. Food and Drug Administration [En ligne]. Silver Spring (Maryland) : U.S. Food and Drug Administration; C2015. DMAA in Dietary Supplements [modifié le 19 oct 2015; cité le 20 fév 2017]. Disponible : https://www.fda.gov/Food/DietarySupplements/ProductsIngredients/ucm346576.htm
  7. Fowler S, Zhang H. In vitro evaluation of reversible and irreversible cytochrome P450 inhibition: current status on methodologies and their utility for predicting drug-drug interactions. AAPS J. 2008;10(2):410-24.
  8. Yamamoto T, Suzuki A,  Kohno Y. High-throughput screening for the assessment of time-dependent inhibitions of new drug candidates on recombinant CYP2D6 and CYP3A4 using a single concentration method. Xenobiotica. 2004;34(1):87-101.
  9. Méthamphétamine. Dans : Lexi-Drugs. [En ligne]. Hudson (OH) : Lexicomp; 2017 [cité le 8 fév 2017]. Disponible : http://www.lexicomponline.com/lco/action/doc/retrieve/docid/patch_f/7263
  10. Methamphetamine. Dans : Micromedex Solutions. [En ligne]. Truven Health Analytics, Inc.; 2017 [cité le 8 fév 2017]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/68556A/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/714BE8/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?SearchTerm=methamphetamine&UserSearchTerm=methamphetamine&SearchFilter=filterNone&navitem=searchALL#
  11. Hansten PD, Horn JR. Drug interactions analysis and management. St-Louis: Wolters Kluwer; 2012.
  12. Nickerson M. Analgesic effects of nitric oxide and meperidine, alone and combined with amphetamine. Am J Med. 1950;8(4):541.
  13.  Adderall XR. Dans : Shire Pharma Canada ULC. Saint-Laurent (Québec) : Shire Pharma Canada ULC; 2004 [modifié le 23 sept 2015; cité le 8 fév 2017]. Disponible : www.shirecanada.com/-/media/shire/shireglobal/shirecanada/.../adderall-xr-pm-fr.pdf
  14. Amphétamine. Dans : Lexi-Drugs. [En ligne]. Hudson (OH) : Lexicomp; 2017 [cité le 8 fév 2017]. Disponible : http://www.lexicomponline.com/lco/action/doc/retrieve/docid/patch_f/28
  15. Amphetamine. Dans : Micromedex Solutions. [En ligne]. Truven Health Analytics, Inc.; 2017 [cité le 8 fév 2017]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/5BBB43/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/1B8E73/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?SearchTerm=Amphetamine&fromInterSaltBase=true&false=null&false=null&=null#
  16. Wu D, Otton SV, Inaba T, Kalow W, Sellers EM. Interactions of amphetamines analogs with human liver CYP2D6. Biochem Pharmacol. 1997;53(11):1605-12.

Chiasson CO, Nguy P, Villeneuve E. Les produits destinés aux sportifs peuvent-ils causer des interactions par inhibition des cytochromes CYP2D6 et CYP3A4?Bulletin d’information toxicologique 2017;33(1):19-23. [En ligne] https://www.inspq.qc.ca/toxicologie-clinique/les-produits-destines-aux-s...

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ISSN : 1927-0801