La redistribution postmortem des xénobiotiques

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Pierre-Yves Tremblay
M. Sc., Pharmacologue, Institut national de santé publique du Québec

Réviseurs
Pierre-André Dubé, M. Sc., Pharmacien, Institut national de santé publique du Québec
René Blais, M.D., F.R.C.P.C., ABMT, Directeur médical, Centre antipoison du Québec

Résumé

À la suite du décès d’un individu, la détermination de la concentration sanguine d’un xénobiotique permet au coroner d’évaluer l’incidence qu’a pu avoir celle-ci sur le processus mortel. La problématique principale reliée à l’interprétation de ces résultats cliniques implique un phénomène nommé la redistribution postmortem. Ce phénomène mène à des variations de concentrations sanguines de certains xénobiotiques rendant l’interprétation des résultats relativement complexe. Plusieurs concepts biologiques doivent être tenus en compte afin de définir correctement le phénomène de la redistribution postmortem. Les principes d’homéostasie et de relargage, les caractéristiques physico-chimiques et les principes pharmacocinétiques des xénobiotiques ainsi que les phénomènes agoniques et cadavériques sont des facteurs endogènes impliqués dans le développement du phénomène de la redistribution postmortem. Le type de prélèvement et le délai entre le décès et le moment où sont effectués les prélèvements sont des facteurs exogènes également importants dans le développement du phénomène de la redistribution postmortem. Une revue de la littérature a permis de compiler l’information reliée à la RPM pour une trentaine de médicaments et drogues.

Introduction

Au Québec, la Loi sur la recherche des causes et des circonstances des décès prévoit que le Bureau du coroner intervient dans tous les cas de décès jugés violents ou suspects afin d’en déterminer les causes et les circonstances. Les décès résultant d’accidents, de suicides, d’homicides, d’intoxications ou de causes médicales inconnues sont sujets à une investigation ou à une enquête du bureau du coroner.(1) Depuis 2002, environ 4200 décès sont signalés annuellement aux coroners du Québec. Ce nombre représente environ 7 % de tous les décès survenus sur le territoire québécois. Parmi ceux-ci, les décès survenus dans des circonstances obscures ou violentes représentent 62 % des interventions des coroners contrairement à 24 % pour les décès d’origine non déterminée.(2)

La détermination de la concentration sanguine d’un xénobiotique (substance exogène tels un médicament ou une drogue d’abus) au moment d’une autopsie aide le spécialiste à évaluer l’incidence ou l’impact qu’a pu avoir la consommation de cette substance sur le processus mortel d’un individu. La problématique principale reliée à l’interprétation de ces résultats cliniques implique un phénomène nommé redistribution postmortem (RPM). Suivant le décès d’un individu, ce phénomène amène des variations parfois importantes des concentrations sanguines pour certains xénobiotiques. Ceci peut rendre l’interprétation de ces valeurs sanguines très difficile. L’importance de ces variations dépend principalement du site de prélèvement, du délai entre le décès et les prélèvements, de l’état de conservation du cadavre, de certaines activités biologiques endogènes et des propriétés physico-chimiques des xénobiotiques en cause.(3,4)

L’objectif de cet article sera de présenter une revue de la littérature sur la RPM, et ce, afin d’initier les coroners et les professionnels de la santé à ce processus pouvant induire en erreur certains professionnels lors de l’interprétation de dosages postmortem.

Méthodologie

Une recherche de la littérature scientifique a été effectuée à l’aide de la base de données des articles indexés par PubMedMD entre 1990 et novembre 2012, en utilisant les mots clés suivants : postmortem redistribution, postmortem changes, death, forensic sciences. Elle se limitait aux études ayant été effectuées chez l’animal ou l’humain.

Phénomène de redistribution postmortem

A) Les facteurs endogènes

Principes d’homéostasie

En période prémortem, les xénobiotiques sont principalement entreposés dans les tissus adipeux et certains organes à fort pouvoir de concentration comme le tractus digestif, le parenchyme pulmonaire, le foie et le myocarde. Durant leur entreposage, ces xénobiotiques obéiront à certains principes d’homéostasie. L’homéostasie est un état d’équilibre dynamique n’autorisant que des variations limitées autour d’un point d’équilibre. L’homéostasie est maintenue par tous les processus passifs et actifs (activités des organes) d’un organisme. En temps normal, les propriétés physico-chimiques du milieu intérieur tels la température, le pH, la pression osmotique, la concentration d’oxygène et les concentrations ioniques sont des constantes qui aident à maintenir cet état d’homéostasie. On peut donc associer la RPM à la disparition des principes d’homéostasie au moment où une personne décède.(3,5)

Principe de relargage

Durant la période postmortem précoce, soit les 48 premières heures suivant le décès d’un individu, le contenu de ces réserves dans les tissus adipeux est relâché dans d’autres organes ou vaisseaux adjacents. Ce phénomène est plus communément appelé relargage endogène en période postmortem.(5) Ce relargage sera soit de type diffusion atomique (à travers des structures vasculaires anatomiques) ou de type diffusion de contiguïté (transpariétale ou vers les organes à proximité). L’impact de ce relargage postmortem sera plus ou moins important selon la matrice évaluée.

Le tableau 1 (voir version PDF) résume l’information concernant l’effet et la direction de la RPM sur les principaux organes réservoirs en fonction du type de diffusion impliquée.(4,5)

Physico-chimie

Plusieurs caractéristiques physico-chimiques propres à une molécule peuvent influencer le fait qu’un xénobiotique aura tendance à se redistribuer ou non. À ce jour, aucune de ces propriétés n’a été définie officiellement comme étant un indice universel annonciateur de RPM. Parmi les propriétés physico-chimiques les plus importantes, on retrouve : la molécule elle-même et les interactions qu’elle provoque, un coefficient de dissociation élevé, une forte lipophilicité, une faible liaison aux protéines plasmatiques et un volume de distribution élevé.(3,6) Pour les xénobiotiques hautement lipophiles, l’impact de la RPM sera plus important chez les personnes qui possèdent une plus grande masse adipeuse. En effet, la capacité de ces réservoirs endogènes à accumuler les xénobiotiques est plus grande.(3)

Pharmacocinétique

Les principes de pharmacocinétique, soit l’absorption, la distribution, la métabolisation et l’élimination, sont également altérés ou encore arrêtés à la suite du décès.(3,6) Au niveau de l’absorption, la diffusion passive est altérée en raison d’un dérèglement des phénomènes physico-chimiques et d’homéostasie. Pour sa part, le transport actif des bases organiques et des acides faibles est grandement ralenti en conséquence d’un déficit en ATP. Il y a aussi une altération de la distribution par le réseau sanguin au fait de la dégradation des protéines plasmatiques et à la coagulation du sang. C’est à cette étape que les xénobiotiques à forte distribution tissulaire (volume de distribution élevé) seront redistribués de façon importante dans le sang.(3,6) En règle générale, un métabolite est plus hydrosoluble que sa molécule mère. L’impact de la RPM sur le métabolite devrait donc être moins important que celui observé pour sa molécule mère. Dans certains cas, le métabolisme de certains xénobiotiques, comme la cocaïne et le clonazépam, peut également continuer de fonctionner plusieurs heures après la mort, induisant une diminution de leur concentration sanguine et une augmentation des métabolites qu’ils génèrent.(3) Finalement, plusieurs stades des voies d’élimination sont rapidement arrêtés, soient : la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire, la réabsorption tubulaire et l’excrétion biliaire.(7)

Phénomènes agoniques et cadavériques

Des phénomènes agoniques et cadavériques peuvent également jouer un rôle dans la RPM d’une molécule.(3) La lyse cellulaire peut, entre autres, favoriser la libération de xénobiotiques basiques lipophiles du compartiment interstitiel vers le compartiment sanguin. La coagulation et l’hypostase modifient les pourcentages de fixation de certains xénobiotiques aux protéines sanguines. Différents mouvements sanguins comme l’altération de la pression et de la fluidité, l’apparition de la rigidité cadavérique et la création de gaz de putréfaction auront pour effet d’égaliser partiellement les différentes concentrations de xénobiotiques entre les différents organes, vaisseaux sanguins ou autres compartiments du corps humain.(6,8) La putréfaction favorisera la prolifération bactérienne et se répandra dans tout l’organisme lors de la rupture des membranes anatomiques. Elle débutera peu de temps après la mort et sera variable en fonction des conditions climatiques ambiantes.(3) Par exemple, une néoformation d’éthanol peut se produire en période postmortem, résultant de l’augmentation de l’activité microbienne (E. coli et C. albicans).(7,9)

B) Les facteurs exogènes

L’importance du type de prélèvement

L’importance du phénomène de la RPM est généralement constatée dans les heures et les jours qui suivent la mort d’un individu puisque la concentration sanguine de certains xénobiotiques est rapidement altérée à la suite du décès. Pour les différentes raisons qui seront énumérées dans les paragraphes qui suivent, le sang cardiaque est davantage influencé par la RPM que ne l’est le sang fémoral.(3,9) À titre d’exemple, la concentration d’oxycodone est en moyenne 3 fois plus élevée dans le sang cardiaque que dans le sang périphérique.(3,6) Un phénomène important souvent mal interprété en RPM concerne le sang cardiaque. Chez le vivant, les concentrations de xénobiotiques présentes dans le sang cardiaque ne seront pas nécessairement égales à celles mesurées dans le sang fémoral. Ceci est dû aux divers mécanismes de distribution du xénobiotique dans tout le corps. Un ratio sang cardiaque:sang fémoral plus grand que 1 ne doit donc pas être automatiquement associé à la présence de RPM.(3,10,11) Pour limiter l’impact de la RPM, des informations telles que l’heure estimée du décès et du prélèvement de l’échantillon doivent être comptabilisées et considérées lors de la comparaison des résultats.

Dans le même ordre d’idée, les concentrations de xénobiotiques présentes dans le sang (fémoral ou cardiaque) ne seront pas nécessairement égales à celles mesurées dans le liquide oculaire.(3,4,6) Cependant, comme le liquide oculaire n’est pas considéré comme une matrice propice à la RPM, il est possible qu’une corrélation existe entre les concentrations mesurées dans ce milieu et celles mesurées dans le sang (fémoral ou cardiaque). Ceci pourrait, du même coup, constituer une bonne alternative de dosage chez un individu décédé. À ce jour, peu d’études ont été publiées sur le sujet.

Le délai

Le délai entre le décès et le moment où sont effectués les prélèvements aura donc des conséquences directes sur la RPM. L’impact risque d’être beaucoup plus significatif dans les cas où la mort remonte à plusieurs jours. Dans le même ordre d’idée, les conditions climatiques dans lesquelles un corps est trouvé pourront également influencer la RPM. La RPM risque d’avoir un impact plus important sur un corps retrouvé dans un milieu où la chaleur et l’humidité sont fortement présentes.(3,5)

D’autres paramètres, comme la température à laquelle le corps a été exposé, la concentration du médicament, la position et l’état du corps peuvent également affecter la RPM.(3,6)

Xénobiotiques reconnus pour leur redistribution postmortem

Il est connu que les concentrations sanguines de plusieurs médicaments ont tendance à augmenter en situation postmortem. Les tableaux 2 et 3 (voir version PDF) résument l’information reliée à la RPM pour une trentaine de médicaments et de drogues.

Une étude publiée en 2007 par Reis et collab. montre des informations pertinentes au sujet de la RPM de différents antidépresseurs. Dans cette étude, plus de 8591 cas ont été sélectionnés, analysés et statistiquement interprétés. Ces cas sont séparés en trois groupes :

  • Groupe A : décès secondaires à une intoxication simple par un antidépresseur;
  • Groupe B : décès secondaires à une poly-intoxication ou avec une concentration sanguine d’éthanol significative;
  • Groupe C : décès secondaires à un traumatisme.

Un groupe témoin (T) incluant des personnes vivantes consommant des antidépresseurs à des doses thérapeutiques a également été utilisé lors des comparaisons intergroupes afin d’avoir une meilleure idée de l’importance de la RPM des antidépresseurs étudiés.

Le tableau 4 (voir version PDF) résume une partie de l’information retrouvée dans cet article. On peut constater la variabilité des concentrations sanguines mesurées dans l’artère fémorale (Groupes A, B et C) ou l’artère radiale (Groupe T) dans chacun des groupes. Bien que le groupe T incluait des personnes vivantes et que le groupe C incluait des personnes décédées, il s’agissait de la seule différence marquante entre ces deux groupes. Ainsi, pour chacun des antidépresseurs étudiés, un rapport des valeurs médianes entre le groupe T et le groupe C a été calculé. Ceci permet d’évaluer très sommairement l’importance de la RPM pour ces médicaments.

Conclusion

Des changements considérables se produisent après la mort. Les concentrations sanguines ont généralement tendance à augmenter, mais elles peuvent aussi rester stables et dans de plus rares cas, diminuer. L’importance de ces changements dépend principalement du site de prélèvement, du délai entre le décès et les prélèvements, des conditions climatiques présentes en période postmortem avant les prélèvements sanguins, d’activités biologiques endogènes et des propriétés physico-chimiques des xénobiotiques impliqués.

L’instabilité postmortem de certains xénobiotiques, comme les médicaments de type antidépresseurs dont la concentration sanguine augmente progressivement avec le temps à la suite de la mort, peut rendre l’interprétation des résultats toxicologiques très difficile. À noter que l’urine et l’humeur vitrée ne sont pas des matrices reconnues pour subir les effets de la RPM. Une bonne compréhension de ces artefacts pouvant fausser la concentration des substances mesurées est essentielle afin d’identifier correctement les substances responsables des intoxications mortelles.

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Pierre-Yves Tremblay
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Références

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Numéro complet (BIT)

Bulletin d'information toxicologique, Volume 29, Numéro 1, janvier 2013