La vaccination contre les VPH au Québec : mise à jour des connaissances et propositions du comité d'experts

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Les virus du papillome humain (VPH) appartiennent à la famille des Papillomaviridae, qui comprend au moins une centaine de génotypes affectant la peau ou les muqueuses. Parmi ces derniers, une quarantaine affectent plus particulièrement la région anogénitale et une quinzaine sont oncogènes. Les génotypes 16 et 18 sont responsables de 70-76 % des cancers du col utérin dans le monde. Les génotypes 6 et 11, non oncogènes, sont responsables de la plupart des cas de condylomes.

Les données de prévalence et d'incidence des infections aux VPH sont estimées à partir d'études épidémiologiques et sont mieux documentées chez les femmes que chez les hommes. La prévalence des VPH varie largement selon la région géographique, l'âge, la sous-population sélectionnée et la méthode de détection des VPH utilisée. Chez les femmes, la prévalence globale des infections génitales au niveau mondial (ajustée pour l'âge) est estimée à 11,7 %. Elle présente un pic chez les jeunes de 20-24 ans et diminue par la suite avec l'âge. Le risque d'acquérir une infection par les VPH est particulièrement élevé dans les premières années suivant le début des activités sexuelles. Certains estiment que plus de 70 % des femmes actives sexuellement contracteront une infection par les VPH à un moment de leur vie. Chez les hommes, la prévalence de l'infection au niveau génital serait aussi élevée, sinon supérieure, mais présenterait moins de variation avec l'âge.

La transmission des VPH se fait habituellement par voie sexuelle, et le risque de contracter l'infection est influencé par le comportement sexuel, dont le nombre de partenaires sexuels. Si l'infection est fréquente dans la population, la majorité des infections vont se résorber spontanément. Une infection persistante accroît le risque d'évolution vers un cancer, mais cette évolution se fait sur plusieurs années, ce qui explique pourquoi le cancer du col utérin est rare avant l'âge de 30 ans et pratiquement inexistant avant l'âge de 20 ans. On peut détecter les états précurseurs du cancer du col utérin par un test cytologique (test de Pap). Il existe des traitements efficaces pour freiner l'évolution vers le cancer. Cependant, plus de la moitié des cas de cancer du col utérin s'expliquent actuellement par un recours insuffisant au test de dépistage.

Plusieurs cancers sont causés par les VPH. Au Québec, de 2004 à 2007, on a observé en moyenne 281 nouveaux cas de cancer du col utérin et 69 décès par année. Les VPH sont également impliqués dans une fraction des cancers de la sphère anogénitale, notamment des cancers de l'anus (83 %), de la vulve (66 %), du vagin (70 %) et du pénis (49 %). Ils sont également retrouvés dans des cas de cancer de la sphère oropharyngée, essentiellement au niveau de l'oropharynx (47 %) et dans une plus faible proportion au niveau de la cavité orale (16 %) et du larynx (14 %). Le génotype 16 est le plus souvent en cause dans ce type de cancer.

Lorsqu'on applique la fraction attribuable aux VPH et plus particulièrement celle attribuée aux génotypes 16 et 18 estimée à partir des données de la littérature à l'ensemble des cancers « associés¹ » aux VPH, recensés durant la période 2004-2007, le nombre de cas de cancer potentiellement évitables par la vaccination est de 356 cas par année chez les femmes et 179 chez les hommes. Si on ne tient pas compte des cancers de la cavité orale et du larynx (dont le lien de causalité avec l'infection aux VPH est toujours à l'étude), le nombre de cancers potentiellement évitables est de 339 chez les femmes et 129 chez les hommes.

À ce fardeau clinique, on doit ajouter des efforts intenses de dépistage du cancer du col utérin puisqu'il se fait plus d'un million de tests de dépistage du cancer du col utérin annuellement au Québec, ainsi que les interventions d'évaluation des résultats anormaux et le traitement des états précurseurs.

Les VPH non oncogènes contribuent également au fardeau de la maladie. Les condylomes, le plus souvent associés aux génotypes 6 et 11, touchent autant les femmes que les hommes, avec un pic d'incidence observé avant l'âge de 30 ans. Au Canada, seuls le Manitoba et la Colombie-Britannique disposent actuellement de données populationnelles sur l'incidence et la prévalence de cette maladie, estimées à partir des consultations pour cette condition. Au Manitoba, les femmes de 20-24 ans (5,7/1 000 personnes-années) et les hommes de 25-29 ans (4,6/1 000 personnes-années) avaient les taux les plus élevés. En Colombie-Britannique, entre 1998 et 2006, le taux standardisé d'incidence était de 1,3/1 000 personnes-années chez les hommes et de 1,2/1 000 personnes-années chez les femmes. En appliquant ces données à la population du Québec, environ 14 000 cas de condylomes pourraient être diagnostiqués annuellement chez les femmes et les hommes québécois.

La papillomatose respiratoire récidivante (PRR), également associée aux génotypes 6 et 11, peut affecter les adultes ou les jeunes enfants. L'incidence de la forme juvénile est estimée à 0,24 par 100 000 enfants-années de moins de 14 ans au Canada (environ 2 nouveaux cas par année au Québec). Bien que peu fréquente, la maladie peut entraîner une morbidité importante et des interventions chirurgicales répétées chez certains sujets.

Vaccins

Immunogénicité

Les deux vaccins contre les VPH homologués au Canada se sont montrés immunogènes à court et moyen terme. Les deux vaccins sont plus immunogènes et mieux tolérés quand ils sont administrés à la préadolescence et à l'adolescence. En effet, deux doses du vaccin bivalent ou quadrivalent administrées à un intervalle de 6 mois aux individus âgés de 9-14 ans induisent des titres d'anticorps similaires ou supérieurs à ceux observés après trois doses du vaccin administrées aux individus de 15-26 ans chez qui l'efficacité clinique a été démontrée. Il n'y a pas de différences importantes dans l'immunogénicité des vaccins chez les femmes et hommes du même âge. La grande majorité des données provenant des études cliniques effectuées par les fabricants des vaccins sont difficilement comparables. La comparaison directe de l'immunogénicité des deux vaccins a été faite dans une seule étude. Les données en provenance de cette étude montrent que le vaccin bivalent est plus immunogène pour les VPH-16, VPH-18 et certains autres types de VPH étroitement reliés génétiquement aux deux types de VPH inclus dans les deux vaccins (VPH-31, VPH-33, VPH-45). Cependant, le vaccin quadrivalent induit une immunité additionnelle contre les VPH-6 et VPH-11 qui sont responsables des lésions non cancéreuses liées aux VPH (condylomes anogénitaux et papillomatose respiratoire, principalement).

Efficacité

Les données d'efficacité vaccinale sont limitées aux individus de 15 ans et plus. Chez les femmes, les deux vaccins se sont montrés efficaces à prévenir :

Les précurseurs et les cancers du col de l'utérus, de la vulve et du vagin causés par les VPH 16 et 18;
Les adénocarcinomes in situ (AIS) du col de l'utérus.

Le vaccin quadrivalent est également efficace pour prévenir, chez les femmes et les hommes, les condylomes causés par les types 6 et 11 ainsi que les précurseurs et cancers de l'anus causés par les VPH des types 16 et 18.

L'homologation des vaccins pour les individus de moins de 15 ans a été effectuée exclusivement sur les données d'immunogénicité (bridging immunogenicity studies).

L'efficacité des vaccins semble diminuer avec l'âge à l'administration. Deux hypothèses peuvent expliquer la diminution de l'efficacité avec l'âge : (1) une moins bonne réponse immunitaire; (2) une proportion plus élevée d'individus infectés avant de recevoir le vaccin.

La durée présentement connue de l'efficacité clinique des vaccins est d'au moins 9 ans chez les femmes et d'au moins 3 ans chez les hommes.

Il n'y a pas d'études de comparaison directe de l'efficacité des deux vaccins. Les critères d'admissibilité à l'étude, le moment à partir duquel les infections et les lésions ont été comptées et la façon d'analyser et de présenter les résultats sont différents pour les deux vaccins. À moyen terme, les analyses des cohortes plus au moins semblables montrent une excellente efficacité des deux vaccins contre les infections persistantes et les lésions dues aux virus inclus dans le vaccin. Les deux vaccins ont montré aussi une certaine protection croisée. Les données existantes semblent indiquer une plus large protection croisée après l'administration du vaccin bivalent. La durée de la protection contre les types de VPH inclus dans les vaccins aussi bien que la durée de l'immunité croisée restent inconnues.

L'impact de la vaccination au niveau populationnel, deux à quatre ans après l'implantation d'un programme avec le vaccin quadrivalent, a été rapporté pour les condylomes anogénitaux. Les données écologiques en provenance de certaines cliniques de maladies transmissibles sexuellement en Australie montraient une diminution de la proportion des individus avec un diagnostic de condylomes anogénitaux allant jusqu'à 90 %. Même s'il est difficile d'extrapoler ces données à la population générale, elles indiquent la possibilité d'obtenir une réduction importante des condylomes anogénitaux dans une période relativement courte après l'implantation d'un programme de vaccination avec le vaccin quadrivalent.

L'efficacité d'un nombre réduit de doses du vaccin reste relativement peu étudiée. Cependant, les quelques données d'immunogénicité et d'efficacité disponibles sur les calendriers comportant uniquement deux doses sont encourageantes.

L'efficacité des deux vaccins pour réduire les anomalies cytologiques et les procédures qui s'en suivent a également été démontrée et se situerait entre 20 et 33 %.

Il est plausible que les deux vaccins contre les VPH protègent contre certains cancers non anogénitaux reliés aux VPH-16 et VPH-18 et que le vaccin quadrivalent protège contre la papillomatose respiratoire aussi. Cependant, il n'y a présentement aucune donnée clinique sur l'impact de la vaccination sur ces maladies.

En se basant sur les données existantes, les deux vaccins contre les VPH, approuvés au Canada, sont efficaces à court et moyen terme et les deux pourraient être utilisés dans le programme public de vaccination. Par contre, seul le vaccin quadrivalent protège contre les condylomes.

Sécurité

Les deux vaccins sont bien tolérés. Les réactions légères et modérées au point d'injection seraient plus fréquentes après l'administration du vaccin bivalent. Il n'y a pas d'augmentation des réactions indésirables avec le nombre de doses de vaccins administrées.

Acceptabilité, faisabilité et enjeux éthiques

Acceptabilité

Les données récentes de la littérature indiquent que la population et les professionnels de la santé demeurent majoritairement favorables à la vaccination des jeunes filles de 9 à 17 ans. Ils approuvent aussi la vaccination des garçons et des femmes de 18 à 26 ans. La barrière du coût du vaccin est la plus importante et la recommandation du médecin demeure l'élément le plus déterminant dans l'acceptabilité de la vaccination.

Au Québec, en 2010-2011, les taux de couverture vaccinale contre les VPH en 4^e primaire et 3^e secondaire dépassaient 75 %, indiquant une bonne acceptabilité de la vaccination chez les parents pour leurs jeunes filles et chez les adolescentes.

Enfin, les résultats du sondage réalisé auprès des professionnels de la santé du Québec, bien que devant être interprétés avec prudence en raison du faible taux de réponse, dénotent un intérêt important pour la vaccination des garçons. Toutefois, selon les répondants, si un élargissement du programme de vaccination gratuit était prévu, la priorité devrait aller dans un premier temps aux femmes de 18 à 26 ans.

Faisabilité

L'organisation des services représente une difficulté majeure à la vaccination des femmes de 18 à 26 ans, puisque le milieu scolaire n'offre généralement pas la possibilité de rejoindre ces femmes. Toutefois, la vaccination des garçons d'âge scolaire semble plus facile à réaliser. En effet, l'élargissement de la vaccination contre les VPH à l'ensemble de la population scolaire plutôt qu'aux filles seulement pourrait se faire relativement facilement. Dans les deux cas, il sera essentiel d'expliquer davantage au public et aux professionnels de la santé le rôle des vaccins dans la prévention des maladies causées par les VPH, et on peut supposer que la couverture vaccinale chez les garçons serait comparable à celle obtenue chez les filles.

Enjeux éthiques

Plusieurs enjeux éthiques ont déjà été soulevés en lien avec la vaccination contre les VPH. L'homologation du vaccin bivalent pour les femmes de 10 à 25 ans et du quadrivalent pour les femmes de plus de 26 ans et pour les garçons et jeunes hommes de 9 à 26 ans en pose de nouveaux.

D'abord, l'absence d'un programme de vaccination contre les VPH financé par l'État ciblant les femmes de plus de 18 ans et les jeunes hommes soulève des enjeux éthiques en lien avec la justice sociale. De plus, si pour des raisons épidémiologiques ou logistiques, les vaccins contre les VPH sont offerts gratuitement seulement à certains sous-groupes de la population (hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HARSAH), personnes séropositives pour le VIH), il y a alors des risques de stigmatisation. Enfin, le choix de l'objectif du programme de vaccination financé par l'État risque de soulever des enjeux en ce qui a trait au respect du principe de l'utilité (coûts/bénéfices).

Analyses économiques

La vaccination des filles en milieu scolaire avec le vaccin bivalent ou le vaccin quadrivalent est très coût-efficace et le ratio coût-efficacité du vaccin quadrivalent demeure inférieur à celui du vaccin bivalent dans la presque totalité des scénarios analysés, à prix égal des vaccins.

Dans l'ensemble des scénarios analysés, le ratio coût-efficacité de la vaccination des filles seulement, avec le vaccin bivalent ou quadrivalent, se situe sous le seuil québécois généralement accepté de coût-efficacité. Le programme de vaccination actuel des jeunes filles est donc considéré coût-efficace. Dans la presque totalité de ces scénarios, l'estimation du ratio coût-efficacité pour l'utilisation du vaccin bivalent est supérieure à celle pour le vaccin quadrivalent, à prix égal des vaccins. Cette différence est principalement attribuable au fardeau des condylomes prévenu avec le vaccin quadrivalent. Par conséquent, le prix du vaccin bivalent devrait être inférieur à celui du quadrivalent pour que ce vaccin représente une alternative économiquement intéressante par rapport au quadrivalent.

L'ajout de la vaccination des jeunes garçons au programme actuel de vaccination des filles ne serait vraisemblablement pas coût-efficace et ne procurerait que très peu de bénéfices additionnels aux femmes et aux hommes hétérosexuels; la majorité des bénéfices seraient réalisés dans le futur chez les hommes qui auront des relations sexuelles avec des hommes (HARSAH).

Les analyses prédisent que les hommes hétérosexuels bénéficieront d'une importante réduction du fardeau relié aux maladies causées par les VPH par la protection indirecte (immunité de groupe) que leur confèrerait la vaccination des filles avec le vaccin quadrivalent. La majeure partie des bénéfices de la vaccination des garçons serait réalisée chez les HARSAH (qu'on suppose non protégés par la vaccination des filles) qui représentent une faible proportion de la population masculine. Pour l'ensemble des scénarios considérés, les analyses économiques réalisées prédisent que l'ajout de la vaccination des garçons à celle des filles résulterait en des ratios coût-efficacité très supérieurs au seuil québécois de coût-efficacité généralement accepté.

Proposition

L'objectif qui a rassemblé la majorité des participants au Comité scientifique ad hoc est le suivant :

Réduction de l'incidence, de la morbidité et de la mortalité des cancers, des lésions précancéreuses et des autres maladies associées aux VPH.

Le comité est d'avis que les données dont nous disposons concernant l'immunogénicité et l'efficacité clinique du vaccin quadrivalent contre les VPH et les résultats préliminaires des études de phase IV dans d'autres pays, nous indiquent que le programme instauré au Québec, comportant l'immunisation de routine des filles en quatrième année du primaire et un rattrapage jusqu'à l'âge de 18 ans avec un vaccin quadrivalent, sera efficace pour réduire le fardeau des lésions précancéreuses et cancéreuses attribuables aux VPH ainsi que des condylomes, dans la population cible. Un impact indirect considérable est également attendu dans la population masculine hétérosexuelle, tant au niveau des condylomes que de certains cancers, avec la couverture vaccinale actuellement atteinte (± 80 %) chez les filles. Par ailleurs, les résultats des modélisations indiquent que ce programme sera coût-efficace (< 20 000 $/QALY), en fonction des normes généralement acceptées au Québec.

Le remplacement du vaccin quadrivalent (GARDASIL®) par le vaccin bivalent (CERVARIX^MC) impliquerait un abandon de la prévention des maladies causées par les VPH de types 6 et 11, tels que les condylomes et potentiellement la papillomatose laryngée. Par contre, la prévention des cancers pourrait être légèrement améliorée dans l'hypothèse d'une protection croisée plus importante contre certains types oncogènes conférée par le vaccin bivalent. Les analyses économiques réalisées au Québec démontrent que pour être aussi coût-efficace que le quadrivalent, le coût du bivalent devrait être bien inférieur à celui du quadrivalent. La majorité des membres du comité scientifique a exprimé des réserves face à un éventuel abandon de la protection contre les condylomes (tant chez les filles par protection directe que chez les garçons par l'immunité de groupe). Cet abandon pourrait également entraîner des réactions négatives de la part des professionnels de la santé et de la population. Par contre, le remplacement du vaccin quadrivalent par le vaccin bivalent pourrait permettre une minimisation des coûts du programme, dans l'éventualité où le coût du vaccin bivalent soit nettement moindre que celui du quadrivalent.

L'efficacité du vaccin quadrivalent chez les hommes est bien démontrée. Par contre, l'ajout d'une vaccination universelle des préadolescents n'aurait qu'un effet marginal sur le fardeau de la maladie dans la population masculine hétérosexuelle, pour autant que la couverture vaccinale dans la population féminine soit maintenue. L'avantage le plus important d'un programme gratuit de vaccination des garçons serait de réduire, chez ceux qui auront plus tard des relations sexuelles avec des hommes, le fardeau des condylomes et de certains cancers, parce qu'ils auront été vaccinés au moment où l'efficacité vaccinale (EV) est la meilleure (c'est-à-dire avant le début des relations sexuelles). Par contre, au coût actuel du vaccin quadrivalent, une extension du programme à l'ensemble des garçons préadolescents, afin de mieux protéger une minorité d'entre eux ne serait pas coût-efficace (> 180 000 $/QALY), en fonction des normes généralement acceptées. L'implantation d'un programme gratuit de vaccination de tous les garçons pourrait être justifiée par des considérations politiques et d'équité, principalement envers les hommes ayant des relations sexuelles avec d'autres hommes (HARSAH), mais non par des arguments d'impact épidémiologique substantiel ou d'efficience du programme. Advenant une réduction considérable du coût du vaccin quadrivalent, de telles conclusions pourraient être modifiées.

Une extension du programme actuel dans le but d'offrir la gratuité du vaccin aux femmes âgées de 18 ans et plus aurait probablement un impact limité sur le fardeau des maladies causées par les VPH dans cette population. L'ampleur de la réduction est difficile à préciser pour chacune des tranches d'âge. L'efficacité vaccinale diminue lorsque la vaccination a lieu après le début de l'activité sexuelle. Environ 50 % de la population des femmes de 18 à 20 ans seraient déjà vaccinées, puisqu'elles ont été ciblées par le programme de rattrapage, depuis 2008. Le coût d'une telle stratégie serait substantiel, car trois doses du vaccin devraient être administrées en dehors du milieu scolaire. Les ratios coût-efficacité d'une telle extension seraient certainement moins favorables que ceux générés par le programme scolaire actuel visant les filles de moins de 18 ans. Il existe par ailleurs beaucoup d'incertitudes sur la faisabilité et la couverture vaccinale qui pourrait être atteinte par un tel ajout au programme.

La mise en place de projets pilotes visant une vaccination ciblée des HARSAH pourrait être explorée, considérant que la vaccination gratuite de l'ensemble des préadolescents n'est pas une stratégie efficiente au coût actuel des vaccins. Les évidences scientifiques suggèrent que l'efficacité d'une telle stratégie où le vaccin serait principalement administré après le début des relations sexuelles pourrait être limitée. De plus, la faisabilité, l'acceptabilité et le coût d'un tel programme n'ont pas été bien évalués. Des études devraient être réalisées pour examiner ces dimensions.

La vaccination de certains autres sous-groupes de la population jugés plus à risque d'acquérir des maladies liées aux VPH (ex. : les Autochtones) ou d'en développer des complications (ex. : personnes atteintes de certaines maladies chroniques) pourrait également être explorée et une analyse attentive et spécifique de cette question devrait être réalisée, ce qui n'a pas été possible de faire dans le cadre de l'actuel avis.

¹Le terme « associé » aux VPH se réfère ici à la catégorie, même si ce ne sont pas tous les cancers de cette catégorie qui sont causés par les VPH.