21 avril 2001

Effets des contaminants de l’environnement sur le système immunitaire

Article
Auteur(s)
Édouard Kouassi
Centre de recherche en santé humaine, INRS-Institut Armand-Frappier et Centre de recherche Guy-Bernier, Hôpital Maisonneuve-Rosemont, Montréal
Pierre Ayotte
Ph. D., toxicologue, chercheur, professeur titulaire, Institut national de santé publique du Québec, Université Laval
Raynald Roy
Université Claude-Bernard, Lyon, France
Michel Fournier
Direction de santé publique de Montréal
Jean-Pierre Revillard
Unité de recherche en rhumatologie-immunologie, Centre de recherche du CHUQ

Les termes suivis d’un astérisque sont définis dans le glossaire

Introduction

Le système immunitaire s’est développé au cours de l’évolution des espèces par de nombreuses interactions hôtes-agents infectieux. Ce système contribue au maintien de l’intégrité de l’organisme hôte en éliminant les constituants étrangers (virus, bactéries, parasites, greffes, allergènes), et les constituants du « soi »* modifiés1. Il assure cette fonction en étroite relation avec les autres systèmes physiologiques, notamment les systèmes nerveux et endocrinien, avec lesquels il communique par l’intermédiaire de médiateurs solubles (neurotransmetteurs, hormones, cytokines) et de récepteurs spécifiques communs à ces systèmes.

Plusieurs xénobiotiques* peuvent agir sur les composantes du système immunitaire et interférer ainsi avec leurs fonctions de protection de l’organisme2-4. L’immunotoxicité peut être définie comme l’ensemble des effets délétères provoqués par un xénobiotique ou par tout autre constituant biologique ou physique de l’environnement sur le système immunitaire à la suite d’une exposition professionnelle, environnementale ou thérapeutique. Différents types d’effets immunotoxiques sont possibles incluant l’immunosuppression qui peut favoriser les infections et les tumeurs, l’immunostimulation, l’hypersensibilité et l’auto-immunité5. Un même agent immunotoxique peut agir à la fois comme antigène* ou haptène* pour induire une hypersensibilité spécifique, et comme immunomodulateur pour modifier la réponse immunitaire à un ensemble d’antigènes de l’environnement. Comme discipline, l’immunotoxicologie est récente et l’analyse des nombreuses atteintes immunologiques induites par l’exposition à une substance chimique ne fait que commencer. Mais déjà, les données disponibles nous permettent d’entrevoir des conséquences néfastes pour les individus, les populations et les communautés exposées à des substances toxiques. Cet article résume brièvement les principales caractéristiques du système immunitaire ainsi que les diverses manifestations d’immunotoxicité résultant d’exposition environnementale aux xénobiotiques, en particulier celles mises en évidence dans les études menées auprès des humains.

Principales caractéristiques du système immunitaire

Fonctions immunitaires dans une cellule

Des agressions très variées peuvent altérer certains constituants de la cellule : phénomènes d’oxydation, changement de température, carence en nutriment. La cellule se protège par des mécanismes de défense « passive » (molécules antioxydantes) et par une réponse de stress impliquant des protéines des familles hsp (heat shock proteins)* préformées ou synthétisées en réponse à l’agression. En cas d’altération de l’ADN interviennent des enzymes de réparation et un système de contrôle régulant le cycle cellulaire et l’expression des gènes de mort et de survie. La réparation incomplète conduit alors à l’arrêt du cycle et à la mort cellulaire par apoptose*. La défaillance du système de contrôle conduit à la transmission d’altérations génétiques aux cellules du même clone*.

Fonctions immunitaires dans un organisme

Les cellules qui s’associent pour constituer un organisme utilisent pour s’agréger entre elles des paires de molécules membranaires complémentaires. Parmi ces molécules, certaines peuvent être produites sous forme soluble et participent à la signalisation* intercellulaire. Par exemple, les cytokines produites en réponse à un signal activateur peuvent transmettre différents signaux aux cellules exprimant le récepteur spécifique. Dans ces conditions, la multiplication cellulaire, la différenciation ou la survie des cellules dépendent d’un ensemble de signaux issus de leur environnement. Les micro-organismes vont, en règle générale, utiliser les molécules d’adhérence intercellulaire comme récepteurs pour s’introduire dans un organisme hôte.

Immunité naturelle

Dans l’immunité naturelle, des structures moléculaires communes à de très nombreux micro-organismes vont interagir avec des molécules complémentaires préformées de l’hôte pour déclencher un signal de « danger ». Lors de l’infection d’une cellule par des virus, des modifications vont permettre la destruction de la cellule infectée par des lymphocytes cytotoxiques NK « natural killer », cellules tueuses de l’immunité naturelle.

Les phagocytes mononucléés des neutrophiles, les voies du complément et les lymphocytes NK contribuent à l’immunité naturelle. Cette dernière est caractérisée par sa mise en jeu rapide et par le développement de réactions inflammatoires (bactéries, parasites) ou cytotoxiques (virus) amenant souvent à l’exclusion du pathogène.

Immunité spécifique

L’immunité spécifique est apparue lors de la divergence entre vertébrés et invertébrés. Elle est caractérisée par un ensemble de molécules de structure extrêmement diversifiée appartenant toutes à la superfamille des immunoglobulines (Ig): les anticorps, les récepteurs d’antigène des lymphocytes T et les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité.

Les molécules d’Ig existent sous forme soluble (les anticorps sont répartis en 5 classes de fonctions biologiques différentes chez l’homme : IgM, IgG, IgA, IgD et IgE) et sous forme de récepteurs membranaires des lymphocytes B.

Diverses manifestations d’immunotoxicité

Immunosuppression

Une diminution de la résistance vis-à-vis des infections microbiennes, virales et parasitaires signale généralement un effet immunosuppresseur des xénobiotiques. L’épidémie due à un virus proche de celui de la maladie de Carré qui a décimé plus des deux tiers des phoques de la Mer du Nord à la fin des années 80, s’explique probablement par le fort degré de pollution chimique des eaux marines. Par contre, l’immunosuppression à long terme, comme celle induite par certains médicaments immunosuppresseurs administrés sur de longues périodes de temps (ex. cyclosporine A) pourrait entraîner une incidence augmentée de certains types de cancers6.

Parmi les polluants chimiques de l’environnement, plusieurs composés organochlorés possèdent des propriétés immunosuppressives qui se traduisent généralement par une baisse de la résistance vis-à-vis des infections bactériennes et virales, aussi bien dans des études animales que chez l’humain. Parmi les composés organochlorés, ce sont les substances de structure moléculaire similaire à la 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD) qui possèdent le potentiel immunotoxique le plus élevé. Ce sous-groupe comprend les congénères de BPC non-ortho et mono-ortho substitués ainsi que les congénères de PCDD et de PCDF portant des atomes de chlore en position 2,3,7 et 8. Ces molécules se lient au récepteur Ah, un récepteur intracellulaire liant les hydrocarbures aromatiques, et le complexe ligand-récepteur ainsi formé interagit avec l’ADN pour contrôler l’expression des gènes impliqués dans la prolifération et la différenciation cellulaire7. Les données disponibles chez l’humain proviennent essentiellement d’incidents impliquant une exposition à des doses élevées de substances organochlorées, et de consommation d’aliments contaminés impliquant des niveaux d’exposition plus modérés. Ainsi, des enfants et de jeunes adultes exposés accidentellement à un mélange de BPC et de PCDF à Taïwan montraient une diminution des concentrations sériques d’IgA et d’IgM, ainsi qu’une diminution des proportions de lymphocytes T totaux et des lymphocytes T CD8+, comparativement aux valeurs observées chez des témoins appariés pour l’âge et le sexe8. Les enfants nés de mères exposées lors de cet incident ont eu davantage d’épisodes de bronchite et de pneumonie durant leurs premiers six mois de vie que des enfants non exposés provenant du même voisinage9. De plus, des enfants de 8-14 ans qui avaient été exposés in utero ou par l’allaitement lors de cet incident étaient plus susceptibles de développer des infections de l’oreille moyenne que des témoins appariés10.

Récemment, Dewailly et collaborateurs ont montré que la susceptibilité aux otites moyennes est associée à l’exposition pré-natale aux composés organochlorés chez les enfants Inuit du Grand Nord québécois11. Une étude menée auprès de nouveau-nés de la Basse-Côte-Nord du Golfe du Saint-Laurent exposés à des concentrations de BPC et de mercure deux à trois fois plus élevées qu’une population de référence au Québec, a mesuré la réponse immunitaire à la suite d’une stimulation in vitro à un mitogène. Les résultats démontrent des altérations fonctionnelles subtiles qui semblent affecter le développement de la réponse immunitaire12. Une étude plus récente menée auprès de la même population a permis d’établir des corrélations positives entre les concentrations plasmatiques de BPC et l’inhibition de sécrétion des cytokines inflammatoires IL10 et TNFa ex vivo13. La source de l’exposition chez les mères de ces enfants provient de la bioaccumulation des organochlorés dans la chaîne alimentaire aquatique, notamment par la consommation d’œufs d’oiseaux marins. Les effets de l’exposition pré et post natale aux BPC et aux dioxines sur certains paramètres du système immunitaire ont été évalués auprès de 207 enfants hollandais. Les résultats du premier suivi, réalisé à 18 mois n’ont pas démontré de relation entre l’exposition aux BPC et aux dioxines et l’incidence des épisodes d’infections ni sur la production d’anticorps suite à la vaccination. Par contre, les chercheurs ont établi une association entre l’exposition prénatale et une hausse du nombre de lymphocytes T14. Les résultats du suivi des enfants âgés de 42 mois mettent en évidence des associations entre l’exposition prénatale aux BPC et aux dioxines et les prévalences d’otites et de varicelle15.

Certains métaux lourds (mercure, cadmium, plomb) possèdent des propriétés immunosuppressives qui proviennent en partie de leurs effets cytotoxiques, par induction d’apoptose et/ou de nécrose dans les cellules du système immunitaire, entraînant une diminution de la résistance aux infections. La forme méthylée du mercure est 10 fois plus cytotoxique que sa forme inorganique sur les lymphocytes T et les monocytes humains en culture16, en raison notamment de la plus grande liposolubilité des formes organiques. Les études in vivo dans des modèles animaux corroborent très bien les résultats des études in vitro, mais les données cliniques humaines sont encore insuffisantes pour tirer des conclusions.

Hypersensibilité

On connaît une multitude d’allergènes courants tels que les pollens végétaux, les acariens, les poils d’animaux domestiques, les allergènes alimentaires, etc. Certains médicaments (ex. les pénicillines), et de nombreux xénobiotiques de l’environnement et du milieu professionnel17 sont aussi susceptibles d’induire des réactions d’hypersensibilité, ces substances chimiques ou leurs produits de biotransformation jouant le rôle d’haptène. La structure chimique de l’haptène intervient probablement dans son immunogénicité après liaison aux protéines cellulaires. Les réactions allergiques résultent alors d’une seconde exposition au même antigène ou des expositions ultérieures. Certains xénobiotiques, particulièrement les métaux (nickel, béryllium, dérivés de platine), les activateurs d’époxyde, les diisocyanates et certains antibiotiques et anesthésiques locaux induisent de l’hypersensibilité immédiate impliquant la production d’anticorps de classe IgE qui se fixent sur les mastocytes et entraînent le relargage des molécules préformées comme l’histamine et l’héparine. Ces réactions d’intolérance chimique provoquent divers signes cliniques comme l’asthme, les rhinites, et l’anaphylaxie*.

Les réactions d’hypersensibilité retardée rencontrées couramment sont celles induites par le nickel et le béryllium (qui induisent aussi une hypersensibilité immédiate comme mentionné ci-dessus), le chrome, le mercure et le cobalt. Cliniquement, ceci correspond à des dermatoses de contact.

Auto-immunité

Les maladies auto-immunes provoquées par des xénobiotiques sont la conséquence d’une dérégulation du système immunitaire, consistant en une réponse dirigée contre les constituants du « soi »18. Celles-ci peuvent être systémiques ou spécifiques d’organes. Les produits chimiques et les toxiques de l’environnement n’ont été que rarement mis en cause dans les maladies auto-immunes, et leurs mécanismes d’action sont encore mal connus. Parmi ceux-ci, les métaux lourds tels que le mercure et l’or sont connus pour leur capacité d’induire des glomérulonéphrites*19. Des études expérimentales réalisées sur des lignées cellulaires indiquent que le mercure à faibles concentrations peut augmenter la survie des lymphocytes T activés, en inhibant la mort cellulaire par apoptose20. Plus récemment, l’équipe de É. Kouassi a montré un effet similaire sur les neutrophiles humains normaux, la mort par apoptose spontanée étant retardée en présence de faibles doses de mercure qui ne sont pas cytotoxiques21. Ces observations suggèrent que l’exposition au mercure peut entraîner l’accumulation excessive de cellules immunitaires qui sont destinées à mourir normalement, et que cet effet pourrait contribuer aux réactions auto-immunes induites par ce métal lourd.

Syndromes d’activation et d’hyperéosinophilie

On observe un syndrome d’activation avec hyperthermie, malaise, diarrhée, fuite capillaire avec œdème cérébral et pulmonaire au cours de la première injection de certains anticorps monoclonaux ou lors des traitements contre certains cancers par l’IL-2 recombinante à forte dose. Des réactions semblables sont observées à la suite d’une intoxication par certaines toxines bactériennes qui contaminent accidentellement les aliments ou l’eau de consommation, comme dans le cas de la tragédie survenue en mai 2000 à Walkerton (Ontario), à la suite de la contamination de l’eau municipale par des coliformes (Escherichia coli 0157 :H7).

Conclusion et perspectives

Bien que fragmentaires, les recherches en immunotoxicologie révèlent que de nombreuses molécules de l’environnement sont susceptibles d’altérer l’immunité naturelle et l’immunité spécifique, entraînant ainsi un risque pour la santé des individus et celle des populations. Les conséquences prévisibles sont une augmentation de l’incidence des infections, des allergies et des cancers.

Il existe encore relativement peu de données pour confirmer l’impact de l’exposition environnementale aux agents immunotoxiques sur la santé humaine. Pour combler cette lacune, des études épidémiologiques basées sur des mesures adéquates d’exposition, des questionnaires, des tests immunologiques de laboratoire et des marqueurs biologiques appropriés sont nécessaires22. De telles études doivent considérer soigneusement les facteurs confondants tels que l’âge, la race, le sexe, l’état de stress, des maladies concomitantes, l’état nutritionnel, le style de vie, le tabagisme et la prise de médicaments, qui peuvent influencer la réponse immunitaire. De plus, le choix des variables à l’étude et des pathologies doivent tenir compte des populations et des régions géographiques concernées. Ainsi, on mettra davantage l’accent sur les maladies infectieuses dans les pays du Sud, et on y exploitera les programmes de vaccinations pédiatriques pour évaluer l’influence de l’exposition aux xénobiotiques sur le statut immunitaire des populations, alors qu’on accordera plus d’importance aux phénomènes d’allergie dans les pays du Nord.

Glossaire

Anaphylaxie : réponse immunitaire spécifique essentiellement induite par les IgE ; elle aboutit à une vasodilatation et à une constriction des muscles lisses comme ceux des bronches et peut entraîner la mort de l’individu.

Antigène : constituant étranger à l’organisme de l’individu, et qui induit une réponse immunitaire.

Apoptose : mort cellulaire programmée ; cette forme de mort cellulaire est extrêmement régulée, et elle joue un rôle essentiel au cours du développement et du maintien de l’homéostasie de différents tissus.

Clone : ensemble de cellules dérivées par division d’une même cellule initiale.

Glomérulonéphrites : lésions des glomérules rénaux. Certaines sont caractérisées par des dépôts d’anticorps et de complément; d’autres sont dépourvues de dépôts et sont probablement dues à l’activation de lymphocytes T par des antigènes de l’envi­ronnement ou des antigènes du “ soi ” altérés.

Haptène : constituant étranger de faible masse moléculaire qui est incapable d’in­dui­re par lui-même une réponse immunitaire, sauf dans certaines conditions, comme par exemple lorsque l’haptène est couplé à une molécule de plus grande taille (protéine, polysaccharide). Exemples d’haptènes : métaux lourds, médicaments, colorants, etc.

Heat shock proteins : protéines de stress ou protéines de choc thermique qui sont chargées d’identifier les constituants anormaux de la cellule et d’assurer leur transport vers la membrane ou vers des sites intracellulaires de dégradation complète.

Signalisation intercellulaire : communication entre les cellules.

Soi : ensemble des constituants propres à l’individu. Par opposition, le « non-soi  » désigne les constituants n’appartenant pas à l’individu.

Xénobiotiques : substances chimiques étrangères à l’organisme incluant les médicaments et les polluants industriels, les polluants de l’air, les toxiques naturels, les radiations ionisantes et les radiations UV.

Références

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