Le syndrome sérotoninergique lors d'intoxications aiguës

Introduction

Le traitement de la dépression a beaucoup évolué au cours de la dernière décennie. L’utilisation des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et des antidépresseurs atypiques a fortement diminué, laissant principalement la place aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS).

Bien que les nouveaux ISRS, les IMAO et les autres antidépresseurs atypiques soient généralement considérés moins toxiques que les antidépresseurs tricycliques, les effets toxiques bénins sont fréquents, et des intoxications graves, comme le syndrome sérotoninergique (SS), peuvent survenir. Un SS apparaîtrait dans 15 % des cas de surdosage à la sérotonine.(1)

Avec l’accroissement de l’usage des médicaments aux propriétés sérotoninergiques, les cas de SS sont devenus de plus en plus fréquents. Encore très peu connu et rarement diagnostiqué(2), ce syndrome peut survenir principalement à la suite d’un surdosage, d’une interaction médicamenteuse ou d’un effet indésirable d’un ou de plusieurs agents sérotoninergiques. Il peut être caractérisé comme mineur, modéré ou sévère, et il peut aller jusqu’à menacer la vie d’un patient.(1) 

Résultant d’une hyperstimulation des récepteurs sérotoninergiques 5-T1A et 5-HT2 au niveau du système nerveux central, le SS se manifeste rapidement par une combinaison de symptômes appartenant à l’une de ces trois catégories : altération de l’état mental, anomalies neurovégétatives et anomalies neuromusculaires.(3)

Histoire

Le SS a d’abord été décrit dans des modèles animaux au cours des années 1950; il était alors connu sous les termes « comportement sérotoninergique » et « syndrome d’hyperactivité ».(4, 5, 6)

En 1955, Mitchell et coll. rapportent l’apparition de plusieurs signes cliniques tels un signe de Babinski positif, un clonus de la cheville et des myoclonies après l’introduction de mépéridine chez un patient traité avec de l’iproniazide pour une tuberculose. Il s’agit de la première description clinique d’un SS.(7) Au cours des années 1960, plusieurs cas de SS sont rapportés dans la littérature, mais ce n’est qu’au cours des années 1990 que les cas rapportés deviennent communs, à mesure que les signes, symptômes et facteurs précipitants sont de plus en plus connus.(4, 8)

De janvier 1998 à décembre 2002, Santé Canada a reçu 53 notifications de SS soupçonné, le plus souvent en lien avec l’utilisation d’ISRS (33 cas), d’IMAO (10 cas) et de venlafaxine (9 cas).(9)

Définition et épidémiologie

La plupart du temps, le SS résulte d’une interaction médicamenteuse entre deux ou plusieurs substances responsables d’une augmentation cérébrale de la sérotonine (inhibiteurs sélectifs ou non de la recapture de la sérotonine, agonistes sérotoninergiques, précurseurs de la sérotonine, inhibiteurs du métabolisme de la sérotonine et agents libérateurs de la sérotonine). Une augmentation de la posologie, un surdosage, l’ajout d’une autre substance médicamenteuse ou non médicamenteuse ou un changement de traitement sans respect de l’intervalle libre sont les principaux facteurs de déclenchement observés pour ce syndrome. Caractérisé par des perturbations mentales, autonomes et neuromusculaires, il est défini comme étant l’expression symptomatique de l’augmentation iatrogène de la neurotransmission sérotoninergique. Il se manifeste par des symptômes tels que la confusion, la myoclonie, l’hyperréflexie, la diarrhée, des sueurs, des tremblements, etc.(8)

Contrairement au syndrome neuroleptique malin, son principal diagnostic différentiel, le SS n’est pas un effet indésirable idiosyncrasique, mais plutôt un ensemble de symptômes toxiques attribuables à l’augmentation des concentrations de sérotonine dans le système nerveux central.(8)

L’incidence ascendante du SS reflète très bien le nombre croissant d’agents sérotoninergiques utilisés en pratique clinique. Cependant, il n’existe en ce moment que peu de données épidémiologiques sur la survenue de ce syndrome ainsi que sur les prédispositions possibles à la maladie, comme l’âge, le sexe ou l’origine ethnique, notamment. Selon Mackay et coll. et Boyer et coll., en 1999, plus de 85 % des omnipraticiens ne connaissaient pas le SS, ce qui explique en partie le manque de données épidémiologiques.(10, 11)

Dans une étude réalisée au Hunter Area Toxicology Service (HATS) à Newcastle en 2003, et qui portait uniquement sur des patients ayant ingéré plus que la dose quotidienne recommandée d’ISRS et faisait abstraction des ingestions concomitantes d’IMAO, de venlafaxine, de néfazodone, de miansérine et de lithium, le SS aurait été observé chez 67 patients sur 469, soit dans 14,3 % des cas. On a observé une diminution statistiquement non significative de l’incidence du SS (10,4 %) chez les patients ayant ingéré aussi des anti-sérotoninergiques.(12)

Physiopathologie

Dans la majorité des cas, le SS est une complication précoce de l’interaction médicamenteuse entre deux agents. Cette interaction est responsable d’une augmentation de la biodisponibilité sérotoninergique au niveau de la fente synaptique; elle entraîne une surstimulation des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine 1A (5-HT1A) dans les noyaux gris centraux et la médulla ainsi que, selon toute apparence, une surstimulation des récepteurs 5-HT2.(13, 14)

Les effets de la stimulation de certains récepteurs sérotoninergiques du SNC chez l’homme permettent d’expliquer certains signes cliniques du SS. Ainsi, la stimulation des récepteurs 5-HT1D et 5-HT2 entraîne de l’anxiété, alors que l’activation seule du récepteur 5-HT1D conduit à un état de confusion. L’hyperactivation de ces deux types de récepteurs pourrait entraîner certaines perturbations motrices comme des myoclonies, des tremblements et une hyperréflexie. Pour leur part, une fois activés, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT1A ont des actions opposées. Le premier cause une hyperthermie, une augmentation de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle, alors que le second provoque des résultats opposés, soit de l’hypothermie, une diminution de la fréquence cardiaque et de l’hypotension. De très récentes études concluent que les récepteurs 5-HT2A seraient à l’origine de la rigidité rencontrée dans les cas graves de SS.(1)

Selon une autre hypothèse, un effet inhibiteur des neurones sérotoninergiques sur les neurones dopaminergiques permettrait peut-être d’expliquer en partie la similitude clinique qui existe entre le SS et le syndrome neuroleptique malin (SNM) (15, 16). Ainsi, pour Ames et coll., le SS et le syndrome neuroleptique malin pourraient être des variantes cliniques d’un éventail d’effets indésirables communs à l’ensemble des substances qui perturbent la balance sérotonine/dopamine.(17, 18)

Médicaments responsables du syndrome sérotoninergique et interactions médicamenteuses

Plusieurs mécanismes sont responsables de l’augmentation de la sérotonine. Il peut s’agir d’une augmentation de la synthèse ou de la libération de la sérotonine, d’une inhibition de la recapture ou du métabolisme de la sérotonine ou encore d’une stimulation directe des récepteurs sérotoninergiques.(19)

Le SS peut apparaître lors de l’administration de doses thérapeutiques d’agents sérotoninergiques. Quelques cas survenus au cours d’une monothérapie ont été rapportés dans la littérature médicale,(20-22) mais le SS est le plus souvent relié à la coadministration de deux médicaments ou plus.

Il survient rapidement après l’ajout d’une nouvelle molécule au traitement du patient, lors de l’augmentation rapide de la posologie ou à l’occasion d’une modification thérapeutique effectuée en l’absence d’un intervalle libre suffisant. Il peut aussi survenir en cas de surdosage médicamenteux.(14)

Les substances susceptibles de causer un SS et leurs mécanismes d’action figurent au tableau 1 (voir version pdf).

Critères diagnostiques

Le SS, de plus en plus souvent désigné sous le vocable « toxicité sérotoninergique », est fréquemment décrit comme une triade clinique de changements de l’état mental, d’hyperactivité autonomique et d’anomalies neuromusculaires. Cependant, ces symptômes ne sont pas présents chez tous les patients souffrant de cette condition.

Les symptômes de l’excès de sérotonine vont des tremblements à la diarrhée dans les cas légers et au délire, à la rigidité musculaire et à l’hyperthermie dans les cas potentiellement fatals. Cependant, l’étude de séries de cas de SS montre que les anomalies neuromusculaires constituent le critère diagnostique le plus fiable. En effet, d’après ces études, il semble que les myoclonies, l’hyperréflexie et la rigidité musculaire sont presque toujours évidents, tandis que les tremblements sont souvent présents.(11, 23)

Depuis la première description du SS, plusieurs auteurs ont proposé des critères afin d’en faciliter le diagnostic. En 1991, Harvey Sternbach a été le premier à réaliser une revue de littérature sur le SS et à suggérer des critères diagnostiques qui permettraient de le reconnaître correctement. Ces critères figurent au tableau 2 (voir version pdf).(24)

L’analyse du tableau clinique de 38 patients effectuée par Sternbach a permis d’établir que les changements comportementaux (confusion [42 %], agitation [21 %]) sont les manifestations les plus souvent observées. Les signes moteurs sont fréquents : impatience motrice (45 %), myoclonie (34 %), hyperréflexie (29 %), trémor (26 %) et incoordination (13 %). Des perturbations du SNA sont aussi présentes : diaphorèse (26 %), frissons (26 %) et diarrhée (16 %).(24)

Avec le temps, on a cependant remarqué que ces critères étaient pour la plupart non spécifiques, et qu’ils pouvaient être observés dans plusieurs autres états pathologiques (délire anticholinergique, sevrage alcoolique ou sevrage d’une drogue). Par exemple, 5 des 11 critères diagnostiques de Sternbach sont également des symptômes du syndrome de retrait aux ISRS.(1)

Par la suite, Hegerl et coll. se sont basés sur les critères de Sternbach afin de mettre au point leur propre échelle diagnostique du SS (Serotonin Syndrome Scale). Grâce à cette dernière, il est également possible de diagnostiquer le SS chez les patients atteints d’une forme mineure du syndrome, ce que les critères de Sternbach permettaient difficilement.(25) Le principe de cette grille est simple : l’échelle comporte 9 éléments, évalués selon une échelle variant de 0 (absent) à 3 (sévère). Le SSS (Serotonin Syndrome Score) est la somme des scores obtenus pour chacun des éléments. Un résultat égal ou supérieur à 6 correspond à un diagnostic de SS (tableau 3, voir version pdf).

En 2000, Radomski et coll. révisent eux aussi les critères de Sternbach afin de les rendre plus spécifiques et, ainsi, faciliter le diagnostic du SS. Ils classifient les symptômes observés du SS selon deux catégories : symptômes majeurs et symptômes mineurs. À la différence de Sternbach, qui établit l’observation de 3 symptômes (mineurs ou majeurs) comme critère de base du SS, Radomski relie le diagnostic du SS à l’apparition d’au moins 4 symptômes majeurs ou à celle de 3 symptômes majeurs et de 2 symptômes mineurs (tableau 4, voir version pdf).(26)

En 2003, Dunkley et coll., du Hunter Area Toxicology Service, estimant que les critères de Sternbach ne caractérisent pas suffisamment les cas critiques, mettent sur pied un logigramme visant à faciliter le diagnostic différentiel du syndrome sérotoninergique. Les critères utilisés dans l’étude de Hunter sont plus spécifiques au SS que ceux de Sternbach (figure 1, voir version pdf).(23)

Diagnostics différentiels

Le diagnostic différentiel du SS implique généralement des troubles susceptibles d’entraîner de la rigidité et un dysfonctionnement du système nerveux autonome. Il est essentiel d’exclure les autres diagnostics, notamment : le syndrome neuroleptique malin, le syndrome carcinoïde, les réactions dystoniques, l’encéphalite, le tétanos, la thyrotoxicose et la sepsie, ainsi que l’intoxication par les anticholinergiques, la cocaïne, l’ecstasy, le lithium, les IMAO, les salicylés et la strychnine.(8, 13, 27)

Le principal diagnostic différentiel du SS est le syndrome malin des neuroleptiques. Certains auteurs considèrent même que ces deux pathologies forment une seule et même entité.(28) La différence entre les deux syndromes peut être difficile à percevoir, surtout lorsque des agents sérotoninergiques et des neuroleptiques sont prescrits chez un même individu. Il est important de mentionner que certains médicaments utilisés pour traiter le SS peuvent également engendrer un SMN, de sorte que le fait de se tromper dans le diagnostic de ces deux syndromes peut entraîner une issue fatale. Ainsi, dans un cas de SMN où le SS est diagnostiqué par erreur, l’utilisation d’un antisérotoninergique peut s’avérer catastrophique.(2)

Traitement

La majorité des auteurs s’entendent pour dire que la meilleure façon de contrer le SS consiste à le prévenir en minimisant l’administration concomitante plusieurs médicaments à activité sérotoninergique. Il est également important de respecter l’intervalle libre des médicaments concernés en cas de modification du traitement sérotoninergique d’un patient. 

En présence d’un diagnostic de SS, l’arrêt du ou des médicaments sérotoninergiques est de mise. Dans les cas de SS modéré, l’arrêt du traitement sérotoninergique est généralement suivi d’une rémission dans les 24 heures, sans autre intervention thérapeutique.(29, 30)

Lorsque le SS survient à la suite d’un surdosage médicamenteux, l’administration de charbon activé peut s’avérer indiquée, particulièrement lorsque le délai depuis l’intoxication est inférieur à une heure ou en cas d’ingestion de médicaments à action prolongée.

Le traitement de support est le fondement du traitement du SS. L’hyperthermie devra être traitée de façon agressive par des moyens de refroidissement externes (glace, ventilateur, couverture rafraîchissante). Les benzodiazépines sont indiquées pour traiter la rigidité et les convulsions et pour contrôler l’agitation.(30)

Dans les cas plus graves, des médicaments anti-sérotoninergiques peuvent être utilisés. Cependant, leur emploi est anecdotique, et l’efficacité de la plupart de ces médicaments dans le traitement du SS est encore à l’étude.(14) La cyproheptadine, un antagoniste 5-HT2, peut être administrée à raison de 4-8 mg PO aux 1-4 heures (max. 32 mg/jr) chez l’adulte ou 0,25 mg/kg/jr fractionnée aux 1-4 heures chez l’enfant.(30) Même si la cyproheptadine s’avère le premier choix, plusieurs autres médicaments ont été utilisés avec succès dans le traitement du SS (tableau 6, voir version pdf).(25)

Évolution et pronostic

Dans la plupart des cas, le SS est une condition autolimitée, et l’état du patient s’améliore rapidement à l’arrêt du ou des agents causals.

Selon Gillman et coll., la rapidité de l’apparition du SS ainsi que la sévérité des symptômes observés seraient proportionnelles à la puissance des médicaments en cause, aux doses administrées et à la voie d’administration (IV > IM > PO). La durée de la réaction serait reliée à la demi-vie d’élimination de l’agent causal.(31)

Les cas légers à modérés récupèrent habituellement en 24 à 72 heures. Par contre, dans les cas graves, le patient peut avoir besoin de soins intensifs, parce que le SS peut être compliqué par de l’hyperthermie sévère, la rhabdomyolyse, la coagulation intravasculaire disséminée ou le syndrome de détresse respiratoire adulte (ARDS).(8)

Conclusion

Le SS est un effet indésirable peu fréquent, mais non négligeable, de la prise d’agents thérapeutiques sérotoninergiques. Il peut régresser très rapidement (24-48 h) si le diagnostic est précoce; sinon, il peut s’avérer mortel. Les ISRS sont les principaux agents responsables de la prévalence de ce syndrome. En effet, ces molécules sont de plus en plus prescrites en raison de leur grande maniabilité et de leur faible génération d’effets secondaires.

Il est de plus primordial d’être vigilant en présence d’association d’antidépresseurs, de traitements séquentiels ou d’association entre des molécules augmentant les taux sériques d’agents sérotoninergiques.

Lefebvre L, Tremblay PY.  Le syndrome sérotoninergique lors d'intoxications aiguës. Bulletin d’information toxicologique 2008;24(1):1-8. [En ligne]  https://www.inspq.qc.ca/toxicologie-clinique/le-syndrome-serotoninergiq…