Idarucizumab : antidote spécifique du dabigatran

Volume 31, Numéro 4

  • Pierre-André Dubé
    B. Pharm., Pharm. D., M. Sc., C. Clin. Tox., Pharmacien-toxicologue, Institut national de santé publique du Québec
  • Pierre Olivier Monast
    Pharm. D., M. Sc., Pharmacien, Centre universitaire de santé McGill

Dernière modification: 

15 février 2018

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Résumé

Jusqu’à maintenant, les nouveaux anticoagulants oraux n’avaient aucun antidote spécifique dans le cas d’un surdosage ou de la présence de saignements, ou encore pour renverser leur effet anticoagulant lors d’une chirurgie urgente. Cet article présente les données disponibles à ce jour sur le premier antidote du dabigatran récemment commercialisé, c’est-à-dire l’idarucizumab. Selon les données recueillies au cours de la rédaction de la présente revue de la littérature portant sur cet antidote, il ne semblait pas justifié à ce moment d’en recommander d’emblée l’administration aux patients se présentant en centre hospitalier en raison de la prise intentionnelle de surdoses de dabigatran ou d’une exposition non intentionnelle à ce médicament lorsqu’il n’y a pas de saignement majeur. L’idarucizumab est particulièrement intéressant pour renverser le plus rapidement possible l’anticoagulation suivant la prise de dabigatran étexilate chez les patients devant subir une chirurgie d’urgence ou encore présentant des saignements majeurs. Toutefois, des études avec des résultats cliniques sont nécessaires, car, pour l’instant, les études chez l’humain ne rapportent que des résultats analytiques.

Introduction

La warfarine et le nicoumalone ont été pendant plusieurs décennies les seuls anticoagulants oraux utilisés en thérapeutique. Puisque ces médicaments agissent comme inhibiteurs de la synthèse des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K, l’administration orale ou parentérale d’un supplément de vitamine K peut être envisagée pour renverser leur effet anticoagulant(1). Depuis 2008, de nouveaux anticoagulants oraux (NACO) ont été homologués au Canada. Il s’agit du dabigatran, un inhibiteur direct de la thrombine (facteur IIa) ainsi que du rivaroxaban et de l’apixaban, des inhibiteurs directs et spécifiques du facteur Xa. Les NACO ont, entre autres, comme avantages d’avoir un effet anticoagulant prévisible et de ne pas nécessiter de suivi régulier des résultats de laboratoire, comparativement par exemple à la warfarine. Toutefois, un antidote spécifique aux NACO doit être disponible dans le cas d’un surdosage ou de la présence de saignements ou encore pour renverser l’anticoagulation lors d’une chirurgie urgente, par exemple à la suite d’un traumatisme.

Plusieurs antidotes spécifiques des NACO ont été mis au point, tels l’idarucizumab, le ciraparantag et l’andexanet alfa(2). Plus particulièrement, l’idarucizumab (PraxbindMD) est un fragment d’un anticorps monoclonal de souris humanisé qui se lie spécifiquement au dabigatran et le neutralise, et ce, avec une affinité de liaison qui est environ 350 fois supérieure à celle qu’a la thrombine pour le dabigatran(3). En 2014, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) a octroyé à l’idarucizumab le Breakthrough Therapy Designation, et lui a accordé en juin 2015 un processus accéléré de révision afin qu’une décision à son propos soit rendue à l’automne de la même année(4,5). Il est également soumis à un processus accéléré de révision auprès de l’Agence européenne des médicaments ainsi que de Santé Canada(6). La FDA a finalement approuvé l’idarucizumab en octobre 2015, et une réponse est également attendue de Santé Canada en décembre 2015. L’objectif de cet article est de présenter les données disponibles à ce jour sur le premier antidote commercialisé contre le dabigatran, c’est-à-dire l’idarucizumab.

Méthodologie

En août 2015, une revue de la littérature scientifique sur l’idarucizumab a été effectuée à l’aide de la plateforme OVIDSP. Les bases de données interrogées à l’aide du principal mot clé idarucizumab sont Embase, Premedline et Medline, et la période prise en compte s’étend du 1er janvier 2010 au 31 juillet 2015. Afin qu’un article soit inclus à la revue de la littérature, ce dernier devait présenter les résultats d’études in vitro, ex vivo, animales ou chez les humains. Les articles publiés en langue française ou anglaise ont été retenus. En tout, 56 articles ont été répertoriés au cours de la recherche initiale. Les articles non pertinents, en langues étrangères ou provenant de revues ont été exclus. Quant aux articles retenus, ils sont présentés dans cette revue.

Résultats

Études in vitro, ex vivo et animales

Schiele et collab. ont publié en 2013 la première étude sur l’idarucizumab(3). Son objectif était de présenter des données sur l’identification, l’humanisation et la pharmacocinétique in vitro et in vivo de cet antidote. L’idarucizumab est un fragment d’un anticorps monoclonal de souris humanisé et purifié (Fab). L’affinité extraordinairement élevée de l’idarucizumab pour le dabigatran, qui est environ 350 fois plus élevée que celle de la thrombine pour ce même anticoagulant, peut être expliquée qualitativement par les données structurelles de la molécule (structure cristalline). Un réseau serré d’interactions, y compris de nombreuses liaisons d’hydrogène à tous les atomes polarisés du dabigatran, contribue à la forte affinité de liaison. L’antidote imite la thrombine dans sa reconnaissance moléculaire et sa capacité de liaison avec le dabigatran. Toutefois, l’idarucizumab ne présente pas l’activité enzymatique spécifique de la thrombine et il s’est avéré avoir une activité neutre dans tous les tests de coagulation. Il se lie donc de façon sélective et exclusive aux molécules de dabigatran, neutralisant ainsi leur effet anticoagulant sans toutefois perturber les réactions en cascade de coagulation. Le complexe dabigatran-idarucizumab serait stable et ne se dissocierait pas dans le temps. Lors de leur étude in vivo effectuée sur des rats, les chercheurs de cette étude ont montré que des concentrations sanguines de dabigatran à l’état d’équilibre d’environ 200 ng/ml ont été neutralisées en une minute suivant l’injection intraveineuse directe de l’antidote. Cette neutralisation a été maintenue pendant 25 minutes, malgré la perfusion intraveineuse continue de dabigatran, ce qui démontre l’efficacité in vivo de l’inhibition de l’activité anticoagulante à des doses équimolaires d’idarucizumab.

Honickel et collab. ont évalué la capacité de deux concentrés de complexes prothrombiniques (CCP – contenant 3 ou 4 facteurs) et de l’idarucizumab à renverser ex vivo les effets anticoagulants du dabigatran dans une étude animale(7). Douze porcs ont reçu du dabigatran étexilate par voie orale (30 mg/kg deux fois par jour pendant 3 jours) et du dabigatran par voie intraveineuse (0,77 mg/kg/h pendant 30 minutes, puis 0,2 mg/kg/h pendant 60 minutes). Par la suite, on leur a infligé des traumatismes (fractures bilatérales du fémur et entaille au foie). Six porcs ont reçu l’association d’acide tranexamique et d’un concentré de fibrinogène (groupe 1) 12 minutes après les lésions traumatiques, tandis que les six autres ont reçu un placebo (groupe 2, salin). Les CCP (30 et 60 U/kg) et l’idarucizumab (30 et 60 mg/kg) ont été ajoutés à des échantillons de sang ex vivo des deux groupes. La coagulation a été évaluée par plusieurs tests de coagulation. Tous les paramètres de la coagulation ont été modifiés après la perfusion intraveineuse de dabigatran (concentrations plasmatiques : 442 +/- 138 ng/ml). Les deux types de CCP ont majoritairement ou complètement renversé les effets du dabigatran sur les paramètres thromboélastomériques (temps de coagulation, temps de formation de caillots) et sur le temps de prothrombine (TP), mais pas sur le temps de céphaline activée (TCA). De son côté, l’idarucizumab a neutralisé les concentrations plasmatiques de dabigatran et a renversé les effets du médicament sur les variables de la coagulation. La production de thrombine a montré une surcorrection dose-dépendante suivant l’ajout de CCP, ce qui implique que des concentrations élevées de thrombine sont nécessaires pour surmonter la coagulopathie induite par le dabigatran. En revanche, le traitement par l’idarucizumab a montré que la production de thrombine est revenue aux concentrations de base. À la suite d’un traumatisme, une thérapie combinant l’acide tranexamique et un concentré de fibrinogène a amélioré la correction des paramètres de la coagulation par les CCP, et a également amélioré la correction des paramètres thromboélastomériques par l’idarucizumab. À un degré similaire, tous les CCP étudiés ont eu un impact positif sur la correction des coagulopathies induites par le dabigatran ou par un traumatisme. Cette étude montre que tous les CCP ont une efficacité comparable pour renverser les effets du dabigatran. L’idarucizumab a également renversé les effets du dabigatran et, contrairement aux CCP, n’a pas été associé à une surcorrection de la production de thrombine.

Na et collab. ont étudié l’efficacité de l’idarucizumab dans un modèle animal en association avec une anticoagulation par le dabigatran(8). Un placebo ou du dabigatran étexilate a été injecté par voie intrapéritonéale à des souris à des doses de 4,5 ou de 9 mg/kg (équivalant à environ 7,2 ou 14,3 mcmol/kg), ou de la warfarine était administrée par voie orale pendant 72 heures afin d’obtenir un ratio normalisé international (RNI) de 3,5 à 6. Une heure plus tard, une injection intrastriatale de collagénase induisait une hémorragie intracérébrale. L’idarucizumab ou le placebo (salin) était injecté par voie intraveineuse 30 minutes après l’hémorragie à des doses de 8 ou de 16 mcmol/kg. L’injection intrapéritonéale a augmenté le volume moyen de l’hématome après 24 heures de manière significative chez les animaux anticoagulés par rapport à ceux qui ne l’étaient pas. L’idarucizumab a limité l’élargissement de l’hématome causé par les deux doses de dabigatran étexilate, sans toutefois avoir d’effets sur celui causé par la warfarine. L’efficacité de l’idarucizumab a également été démontrée lorsque le sang contenu dans l’hémisphère où s’était produite l’hémorragie a été analysé à l’aide d’une technique de photométrie à l’hémoglobine. Pour modéliser la mortalité élevée des hémorragies intracérébrales induites par le dabigatran, les chercheurs ont alors augmenté la dose de collagénase de certaines souris pour obtenir un taux de mortalité de 80 % à 7 jours. L’administration d’une dose équimolaire d’idarucizumab a permis de réduire ce taux à 42 %. Cette étude montre que l’idarucizumab neutralise non seulement de manière dose-dépendante l’anticoagulation systémique du dabigatran et l’élargissement d’un hématome intracérébral, mais aussi réduit la mortalité dans un modèle animal.

Des résultats complémentaires n’ont cependant été présentés que sous la forme de résumés dans des congrès internationaux. Selon une étude où les chercheurs avaient recours à la circulation in vitro de sang humain, l’idarucizumab restaure pleinement les altérations induites par le dabigatran sur les dépôts de plaquettes et la couverture de fibrine sur les vaisseaux sanguins endommagés(9). De plus, il diminue de manière dose-dépendante la perte sanguine moyenne lors d’un traumatisme subi par des porcs auxquels le dabigatran a été administré afin de maintenir des concentrations plasmatiques suprathérapeutiques(10). La demi-vie de l’idarucizumab était de 3,2 +/- 0,1 h chez les porcs en choc hémorragique, et l’administration de solutions de remplissage volumique (Lactate de Ringer, HES, globules rouges) n’aurait pas interféré dans la liaison entre le dabigatran et l’idarucizumab(11).

Études chez les humains

Les études chez les humains présentées dans cette revue sont financées par le fabricant, puisque l’idarucizumab était commercialisé depuis peu au moment d’écrire ces lignes. L’étude de phase I, menée par Glund et collab., a été divisée en deux étapes. La première étape consistait en une étude randomisée contrôlée chez 110 sujets sains ayant pour but de vérifier l’innocuité de l’idarucizumab comparativement à celle du placebo ainsi que de connaître les paramètres pharmacocinétiques du médicament et ses effets sur les différents tests de coagulation(12). L’étape 2, quant à elle, a permis d’évaluer l’innocuité ainsi que le potentiel de retour à la normale des différents tests de coagulation chez 47 sujets sains prenant du dabigatran(13). Les sujets inclus dans les deux phases de l’étude n’ont pas développé d’effets indésirables considérés comme graves, tant avec la perfusion intraveineuse continue qu’avec l’administration intraveineuse rapide. L’incidence d’effets indésirables a été similaire entre les sujets recevant l’idarucizumab et ceux recevant le placebo. Aucune réaction immunogène n’a été observée par l’intermédiaire de recherches d’anticorps anti-idarucizumab. Un constat important est l’absence d’impact sur les tests de coagulation lors de la prise d’idarucizumab chez des sujets ne prenant pas d’anticoagulants. Lorsqu’il est employé chez des sujets anticoagulés prenant du dabigatran, l’idarucizumab renverse l’anticoagulation de façon dose-dépendante. À des doses supérieures ou égales à 2 g, l’idarucizumab a su ramener à la normale et de façon soutenue le temps de thrombine diluée (dTT), considéré comme le test validé le plus sensible pour le monitorage du dabigatran(14). Le même constat est observé dans le cas du test de coagulation à l’écarine (ECT) avec des doses d’idarucizumab supérieures ou égales à 4 g.

L’étude de phase 3 RE-VERSE AD (REVERSal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran) a dernièrement attiré l’attention suivant la publication récente de résultats préliminaires(15). Cette étude de cohorte prospective multicentrique de Pollack et collab. est une analyse intérimaire incluant 90 patients. Le recrutement est toujours en cours, et on planifie inclure en tout 300 patients provenant de plus de 400 centres hospitaliers. Les sujets ont été divisés en deux groupes : le groupe A est composé de sujets adultes prenant du dabigatran, qui ont des saignements actifs importants nécessitant une neutralisation de son effet anticoagulant, tandis que les sujets adultes prenant du dabigatran nécessitant une chirurgie urgente ont été inclus dans le groupe B. Tous les sujets ont reçu 5 g d’idarucizumab administrés en deux perfusions intraveineuses directes consécutives de 2,5 g chacune. L’objectif primaire de l’étude est de trouver le pourcentage maximal de neutralisation de l’effet anticoagulant du dabigatran, basé sur le dTT ou l’ECT. Le choix du devis observationnel plutôt que du traditionnel essai randomisé contrôlé s’explique par l’absence de traitement démontré comme étant efficace pour renverser l’effet du dabigatran et pouvant agir comme comparateur dans ce genre d’étude. De plus, comme la condition à traiter, soit les saignements importants, peut mener à des complications graves ou au décès, il n’aurait pas été éthiquement envisageable de réaliser une étude qui compare un antidote à un placebo. Le patient moyen de l’étude est âgé de 76 ans, est d’origine caucasienne et prend des doses réduites de dabigatran de 110 mg par voie orale deux fois par jour en raison d’une fibrillation auriculaire. Le temps moyen depuis la dernière prise de dabigatran est de 15,4 heures. Peu d’information est disponible quant à la gravité de l’état initial du patient pouvant justifier l’usage de l’idarucizumab. Seize patients étaient hémodynamiquement instables au moment du recrutement. On a observé un pourcentage médian maximal de neutralisation de l’effet anticoagulant du dabigatran de 100 % (IC 95 % : 100-100). Il n’est pas mentionné dans l’étude la proportion de sujets chez qui ce calcul est effectué avec le dTT ou l’ECT, ou chez combien de sujets les deux tests de coagulation ont été renversés complètement grâce à l’idarucizumab. Au moment où les patients ont commencé à participer à cette étude, la valeur de dTT était dans les limites de la normale chez 22 d’entre eux (24 %), et l’ECT était normal chez 9 autres patients (10 %). Ces patients ont cependant été exclus de l’analyse primaire. Dans les 24 heures suivant l’administration de l’idarucizumab, les valeurs de dTT étaient sous la limite supérieure de la normale pour 90 % des patients du groupe A et 81 % des patients du groupe B, comparativement à 72 % des patients du groupe A et à 54 % des patients du groupe B en ce qui concerne l’ECT. On observe également un effet plus marqué de l’idarucizumab sur le dTT par rapport à son effet sur l’ECT, bien que l’impact clinique de cette différence entre les deux tests reste à démontrer. Quatre heures suivant l’administration de l’antidote, c’est 96,5 % des patients qui avaient atteint des concentrations plasmatiques de dabigatran libre près du seuil de détection. Cependant, deux patients avaient des concentrations plasmatiques bien au-delà des valeurs thérapeutiques normalement observées. Le temps médian de retour à l’hémostase, selon le jugement du clinicien, était de 11,4 heures chez les sujets du groupe A. Le temps de retour à l’hémostase n’a néanmoins pu être déterminé que chez le quart des sujets inclus dans ce groupe. En tout, 18 patients sont décédés, et 5 de ces décès sont imputables à une hémorragie fatale. L’idarucizumab a donc échoué à stopper le saignement assez rapidement pour prévenir le décès chez au moins 5,6 % des sujets. En tout, 5 sujets ont subi un événement thrombotique parmi tous les sujets ayant reçu l’idarucizumab. Un sujet a développé une embolie pulmonaire ainsi qu’une thrombose veineuse profonde deux jours après avoir reçu l’antidote, tandis que tous les autres événements thrombotiques subis par les patients sont survenus plus d’une semaine après l’administration de l’idarucizumab. Le seul décès relié aux événements thrombotiques est survenu 26 jours après l’administration de l’idarucizumab, à la suite d’un accident vasculaire cérébral d’origine ischémique. Aucune anticoagulation n’avait été reprise chez les 5 sujets au moment où la complication s’est produite, ce qui laisse croire que la condition prothrombotique sous-jacente préalable chez ces sujets pourrait être en cause, surtout en considérant également la chronologie des événements par rapport au moment où l’antidote a été administré. Chez les 51 sujets du groupe A, près de 65 % ont reçu au moins un produit sanguin; 27,5 % des sujets ont reçu au moins une transfusion de plasma frais congelé; 11,8 %, des plaquettes et un peu moins de 8 %, de l’acide tranexamique. Aucun sujet n’a reçu de concentré de facteurs de coagulation.

Un résumé des études chez les humains est présenté au tableau 1 (voir le bulletin en version PDF).

Deux autres études n’ont été présentées que sous la forme de résumés dans des congrès internationaux(16,17). La première conclut que l’administration de 5 g ou de deux doses consécutives de 2,5 g d’idarucizumab procure une neutralisation durable de l’anticoagulation induite par le dabigatran chez des sujets sains, peu importe leur âge (intervalle non précisé, mais cette étude mentionne des personnes âgées) ou leur fonction rénale – évaluée jusqu’à 30-60 ml/min, mais pas plus faible(16). De plus, l’anticoagulothérapie par le dabigatran étexilate pourrait être reprise 24 heures après l’utilisation de l’idarucizumab(16). Quant à la deuxième étude, elle conclut à un renversement de l’inhibition de la formation de fibrine par l’idarucizumab au pourtour des plaies chez des volontaires sains qui ont reçu du dabigatran étexilate(17).

Discussion

Le dabigatran est un anticoagulant oral qui a un mécanisme d’action différent de ceux des autres NACO. Il agit comme inhibiteur compétitif direct de la thrombine. La formulation orale est commercialisée sous la forme d’une prodrogue, le dabigatran étexilate, dans des capsules de 110 et de 150 mg(18). Le dabigatran étexilate est rapidement absorbé et converti en dabigatran par hydrolyse catalysée par une estérase que l’on trouve dans le plasma et dans le foie(18). Sa demi-vie d’élimination est d’environ 12 à 17 heures(18). L’administration de dabigatran devrait être évitée chez les patients ayant une fonction rénale inférieure à 30 ml/min(18). Il y aurait un risque accru de toxicité lorsque le dabigatran est combiné à d’autres médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P ou encore qui en sont des substrats importants(18). Selon l’étude RE-LY, le risque d’hémorragie et d’accident vasculaire cérébral d’origine ischémique a été corrélé avec les concentrations plasmatiques de dabigatran(19). L’âge serait la covariable la plus importante à considérer, et la dose de dabigatran devrait être adaptée aux caractéristiques du patient afin d’avoir un rapport-bénéfice : risques plus favorable(19). Il n’est pas nécessaire de cesser la prise du dabigatran avant une intervention médicale considérée comme à très faible risque de saignement (ex. : nettoyage dentaire, chirurgie parodontale, biopsie de la peau, chirurgie de la cataracte, endoscopie sans biopsie). Toutefois, il est recommandé de cesser la prise de dabigatran 1 à 2 jours avant une intervention médicale considérée comme à faible risque de saignement (ex. : laparoscopie, coronarographie, implantation d’un cardiostimulateur ou d’un défibrillateur) et 2 à 3 jours avant une intervention médicale considérée comme à risque intermédiaire (ex. : toute autre chirurgie intra-abdominale, intrathoracique, orthopédique ou vasculaire) ou élevé de saignement (ex. : chirurgie neurologique, remplacement valvulaire, prostatectomie, remplacement total de la hanche ou du genou)(20). En plus de ces recommandations, il serait préférable d’arrêter la prise du médicament une journée plus tôt si la fonction rénale est de 30 à 50 ml/min, et deux jours plus tôt si elle est inférieure à 30 ml/min(20).

L’idarucizumab est le premier antidote spécifique du dabigatran à être commercialisé. À titre de médicament antidotique, il comporte plusieurs avantages selon les études publiées jusqu’à maintenant : est déjà sous forme de solution injectable (50 mg/ml), s’administre en perfusion intraveineuse rapide en 5 minutes, se lie fortement et uniquement au dabigatran, neutralise rapidement les effets anticoagulants du dabigatran, n’a pas d’activité procoagulante et peu d’effets indésirables. Toutefois, cet antidote ne convient qu’au dabigatran et non pas aux autres NACO, ce qui est son principal inconvénient. De plus, les études ne se limitent actuellement qu’à des résultats analytiques.

Selon les résultats préliminaires de l’objectif primaire de l’étude RE-VERSE AD, l’idarucizumab reçoit une note parfaite avec un taux de neutralisation de l’effet anticoagulant de 100 %. Le clinicien doit cependant garder à l’esprit qu’il s’agit en fait d’un résultat analytique qui ne dicte pas nécessairement le devenir clinique du patient. Est-ce vraiment nécessaire cliniquement de renverser 100 % de l’activité anticoagulante dans tous les cas? Alors que la presque totalité des sujets avait des concentrations plasmatiques de dabigatran indécelables 4 heures suivant l’administration de l’idarucizumab, cela était seulement le cas de 79 % d’entre eux 24 heures suivant la prise de l’antidote. Ces résultats, tout comme la diminution de l’effet sur le dTT et l’ECT après 24 heures mentionnée dans les résultats, suscitent un questionnement quant à la durée d’action réelle de l’antidote. Les auteurs n’expliquent pas ou ne commentent pas cette perte d’efficacité. Une hypothèse pour expliquer ces observations pourrait être une perte de liaison entre l’idarucizumab et le dabigatran avec le temps ou encore une absorption intestinale de dabigatran étexilate retardée. Quoi qu’il en soit, ces données amènent à se questionner sur la nécessité d’administrer de nouveau l’antidote, en particulier aux sujets chez lesquels le temps de demi-vie est augmenté, par exemple à l’insuffisant rénal. D’ailleurs, deux sujets du groupe B avaient des concentrations plasmatiques suprathérapeutiques de dabigatran 4 heures suivant l’administration de l’idarucizumab. Aucun détail sur les concentrations de base présentes avant la neutralisation ni sur le devenir clinique de ces patients n’est disponible. Ces données laissent cependant planer un doute quant à l’efficacité de l’idarucizumab en situation d’intoxication grave par le dabigatran et quant à la dose à utiliser dans ce genre de situation. On peut également s’interroger sur l’existence d’une possible résistance à l’idarucizumab. Les critères d’inclusion dans l’étude, quoiqu’ils soient définis adéquatement dans le protocole, demeurent subjectifs et dépendent du jugement du clinicien, particulièrement en ce qui concerne les sujets du groupe A. Peu d’information sur la gravité du saignement et l’état des patients au moment où ils ont commencé à participer à l’étude est disponible. On peut donc se poser des questions sur l’homogénéité des patients inclus dans l’étude et se demander si l’usage de l’idarucizumab était vraiment indiqué chez ces patients. D’ailleurs, près du quart des sujets inclus dans l’étude avaient un temps de thrombine diluée dans les limites de la normale au moment où ils ont reçu l’antidote.

Le Centre antipoison du Québec (CAPQ) reçoit depuis 2012 environ 30 appels par année concernant des intoxications potentielles par des médicaments pouvant comprendre, entre autres, le dabigatran étexilate. Sur 80 appels reçus entre 2012 et 2015, plus de 90 % concernaient des erreurs thérapeutiques faites par le patient (ex. : double dose). Parmi les quelques cas d’ingestion volontaire de doses variant de 770 à 4 500 mg de dabigatran étexilate, aucun patient n’a présenté de saignements. Selon le protocole de traitement actuel du CAPQ, tout enfant (peu importe la dose ingérée) ou tout adulte ayant ingéré une dose supérieure à trois fois la dose thérapeutique unitaire usuelle, c’est-à-dire plus de trois capsules, devrait être dirigé vers un centre hospitalier afin d’être observé et d’obtenir un suivi de ses paramètres de coagulation. Cette recommandation est basée, entre autres choses, sur l’étude de Stevenson et collab. Ces derniers rapportent une série de cas d’exposition au dabigatran étexilate ou au rivaroxaban répertoriée par le centre antipoison de Californie de janvier 2011 à juillet 2013(21). Aucun des patients ayant reçu par erreur une dose supplémentaire de dabigatran étexilate n’a mentionné de saignements ou d’effets indésirables. Sur 37 cas d’intoxication par le dabigatran, 4 faisaient suite à un surdosage volontaire de dabigatran étexilate variant de 1 800 à 3 900 mg. Un seul de ces quatre patients a présenté des saignements qui étaient mineurs. De plus, les paramètres de coagulation ne semblaient pas être en corrélation avec les saignements. Quant aux deux décès reliés au dabigatran, ils concernent plutôt l’utilisation chronique de dosages thérapeutiques. L’administration de charbon de bois activé dans les 2 heures suivant l’ingestion devrait être envisagée. Selon certains auteurs, l’hémodialyse intermittente pourrait être envisagée comme mesure d’épuration extracorporelle du dabigatran. Toutefois, il semble qu’un traitement de 4 heures serait insuffisant pour retrouver des concentrations plasmatiques subthérapeutiques de dabigatran, et ce, malgré une fonction rénale normale(22).

Conclusion

L’arrivée d’un premier antidote à l’un des NACO risque de donner un brin d’espoir aux professionnels de la santé qui étaient jusqu’à présent réticents à l’idée de prescrire cette thérapie médicamenteuse à leurs patients. Le coût de l’idarucizumab sur le marché canadien n’avait pas été annoncé au moment de la rédaction de cet article. Toutefois, il serait d’environ 3 500 $ US aux États-Unis pour une trousse contenant deux fioles de 2,5 g d’idarucizumab par 50 ml. D’autres antidotes sont en train d’être mis au point, ce qui pourrait amener éventuellement de la compétition sur le plan des prix. Malgré tout, la disponibilité d’un antidote ne doit pas remplacer la prudence et les bonnes pratiques médicales et pharmaceutiques. Les cliniciens doivent s’assurer de bien choisir les candidats pouvant entreprendre une thérapie médicamenteuse avec un NACO, de sélectionner le NACO convenant le mieux à un patient donné et la dose la plus adéquate pour ce patient. En plus de cela, les cliniciens doivent s’assurer d’avoir une gestion préopératoire optimale afin de pouvoir cesser l’administration du NACO dans les délais recommandés. Le besoin d’administrer un antidote (coûteux ou non) à un patient devant subir une chirurgie élective serait un indicateur de mauvaise gestion préopératoire. Selon les données actuellement disponibles sur l’idarucizumab, cet antidote est d’intérêt, car il peut renverser rapidement l’anticoagulation suivant la prise de dabigatran. Il serait utile d’y avoir recours pour les patients devant subir une chirurgie d’urgence ou encore présentant des saignements majeurs (ex. : traumatisme); les autres antidotes actuellement disponibles sur le marché ne sont pas en mesure d’effectuer une neutralisation rapide des effets anticoagulants des NACO. Toutefois, il ne semble pas approprié présentement de recommander d’emblée l’administration de cet antidote à des patients se présentant en centre hospitalier en raison de la prise intentionnelle de surdoses de dabigatran ou d’une exposition non intentionnelle à ce médicament (ex. : ingestion par un enfant, erreur d’administration en centre d’hébergement), lorsqu’il n’y a pas de saignement majeur.

Toxiquiz

Veuillez indiquer lequel des énoncés suivants est vrai à propos de l’étude RE-VERSE AD.

A. Il s’agit d’une analyse intérimaire d’une large étude randomisée contrôlée multicentrique dont le recrutement est toujours en cours.

B. Les patients de l’étude chez qui l’objectif primaire a été mesuré ont démontré un taux de neutralisation de l’effet anticoagulant médian de 100 %.

C. L’idarucizumab a légèrement augmenté l’incidence d’événements thrombotiques, tout comme cela a été démontré dans les essais cliniques de phase 1.

D. Bien que le nombre de décès n’ait pas été inclus a priori dans les résultats évalués par RE-VERSE AD, l’absence de décès chez les patients ayant reçu de l’idarucizumab renforce l’efficacité de l’antidote.

* Vous voulez connaître la réponse? Voir la section Réponses dans le bulletin complet en version PDF.

Pour toute correspondance

Pierre-André Dubé
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Références

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Le Bulletin d’information toxicologique (BIT) est une publication conjointe de l’équipe de toxicologie clinique de l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ) et du Centre antipoison du Québec (CAPQ). La reproduction est autorisée à condition d'en mentionner la source. Toute utilisation à des fins commerciales ou publicitaires est cependant strictement interdite. Les articles publiés dans ce bulletin d'information n'engagent que la responsabilité de leurs auteurs et non celle de l'INSPQ ou du CAPQ.

ISSN : 1927-0801